Fettnedbrytande enzym kan ha betydelse vid typ 2-diabetes
Forskare vid Karolinska Institutet har identifierat en ny potentiell måltavla för behandling av metabola sjukdomar kopplade till fetma, som typ 2-diabetes och fettlever. Arbetet, som har utförts i samarbete med forskare vid University of California, Berkely och Danderyds sjukhus, publiceras nu i Cell Reports.
Med hjälp av avancerade biokemiska tekniker har forskarna kartlagt enzymaktiviteten hos en hel enzymfamilj i leverbiopsier från feta och smala försökspersoner. Bland annat undersöktes aktiviteten av proteinet karboxylesteras 2, som annars är mest känt för sin roll vid nedbrytning av kroppsfrämmande ämnen som läkemedel. Resultaten visade att enzymaktiviteten för karboxylesteras 2 var halverad hos feta personer, jämfört med hos de smala personerna i kontrollgruppen.
Studien visar även att den minskade karboxylesteras 2-aktiviteten bidrar till den försämrade hälsan vid fetma. När enzymaktiviteten för karboxylesteras 2 återställdes i feta möss under en vecka så kunde man till stor del också ta bort de fetmarelaterade störningarna i glukosmetabolism och fettansamling i levern.
Kan bryta ner diacylglycerol
Förklaringen skulle kunna vara att karboxylesteras 2 kan bryta ner diacylglycerol, en molekyl som skapas vid fettbildning, och som har visats ha starka negativa effekter på glukosmetabolismen. Detta stämmer även överens med vad forskarna iakttog i människa, nämligen att individer med hög karboxylesteras 2-aktivitet också hade betydligt lägre nivåer av diacylglyceroler och tecken på förbättrad glukosmetabolism.
– Den minskade karboxylesteras 2-aktiviteten hos feta individer kan vara viktig att känna till vid läkemedelsdosering av patienter som även lider av fetma. Men resultaten innebär också nya möjligheter att utveckla behandlingsformer mot metabola sjukdomar. Eftersom detta i stort sett saknas idag skulle fynden kunna ha stor betydelse för folkhälsan framöver, säger Juleen Zierath, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, som har lett studien tillsammans med post-doktor Maxwell Ruby.
Studien har genomförts med stöd från O. E. och Edla Johanssons Vetenskapliga Stiftelse, NovoNordisk Fonden, Stockholms läns landsting (ALF-projekt), Vetenskapsrådet, Strategiska forskningsprogrammet inom diabetes vid Karolinska Institutet, European Research Council Ideas Program, Diabetesfonden, Stiftelsen för Strategisk Forskning och Diabetes Wellness Network Sverige.
Publikation
Human carboxylesterase 2 reverses obesity-induced diacylglycerol accumulation and glucose intolerance
Maxwell A. Ruby, Julie Massart, Devon M. Hunerdosse, Milena Schönke, Jorge C. Correia, Sharon M. Louie, Jorge L. Ruas, Erik Näslund, Daniel K. Nomura och Juleen R. Zierath
Cell Reports, online 17 januari 2017, doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.070