Därför misslyckas immunförsvaret med att döda hiv
I vårt immunförsvar finns CD8+ T-celler som ska skydda oss från olika sjukdomar, som cancer och virus. En del av dem är särskilt inriktade på att döda celler infekterade av hivviruset – och nu har forskare från Karolinska Institutet tillsammans med internationella kollegor för första gången identifierat en viktig orsak till varför dessa celler misslyckas med sitt uppdrag. Förenklat kan man säga att immunförsvarets startnycklar inte sätts igång korrekt, så att CD8+ T-cellerna kan döda hivinfekterade celler.
Det är sedan länge känt att CD8+ T-celler som är målstyrda för att döda hivviruset förlorar viktiga funktioner; de blir utmattade och kan inte utföra sitt uppdrag. I en studie, som publiceras i tidskriften PLOS Pathogens, har forskarna nu lyckats visa på molekylär nivå vad det är som försvagar dessa viktiga CD8+ T-celler.
Det finns två transkriptionsfaktorer som är särskilt viktiga för CD8+ T-cellerna. De kallas T-bet och Emoes, och de fungerar som startnycklar i immunförsvarets maskineri – de ser till att CD8+ T-celler utbildas korrekt för att bekämpa den specifika sjukdomen. Förenklat kan man säga att T-bet har en pådrivande roll, som förmår CD8+ T-celler att dela sig och mogna. Eomes har en mer bromsande roll och är framför allt verksamt när en infektion är utläkt, för att bilda ett minne inför en eventuell ny episod av infektionen.
Forskarna har studerat hur T-bet och Eomes uttrycks hos totalt 64 hivinfekterade personer, av vilka merparten behandlades vid infektionskliniken på Karolinska Universitetssjukhuset och vid Venhälsan på Södersjukhuset i Stockholm. Studien visar att de CD8+ T-celler som har i uppdrag att döda hivinfekterade celler har ett lågt uttryck av pådrivande T-bet men ett förhöjt uttryck av bromsande Eomes. Det leder till dålig utmognad av CD8+ T-celler, som blir sämre på att döda hivinfekterade celler.
Tyvärr kvarstod denna rubbning hos transkriptionsfaktorerna även om de hivinfekterade personerna var väl medicinerade, så att nivåerna av hivviruset sjönk och inte var mätbara i blodet.
– Det här förklarar sannolikt varför CD8+ T-cellerna har fortsatt dålig funktion trots långvarig behandling med antivirala läkemedel. Vi har tidigare känt till att det är så, men inte vetat varför, säger Marcus Buggert, forskare vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet.
Forskarnas förhoppning är att komma på hur transkriptionsfaktorernas uttryck kan påverkas, så att pådrivande T-bet kan uppregleras hos patienter med hiv. Det skulle möjligen kunna ge immunförsvaret en chans att döda hivinfekterade celler och därmed underlätta bot av hivinfektionen.
– Om vi kan komma förbi den här barriären, och komma på hur vi kan styra regleringen av dessa transkriptionsfaktorer, kan det öppna dörren för vaccin eller botemedel mot hiv. Det skulle kunna vara ett sätt att skapa ett effektivt immunförsvar som klarar av att döda hivinfekterade celler, säger Annika Karlsson, docent i virologi vid institutionen för laboratoriemedicin på Karolinska Institutet.
Studien är finansierad av Vetenskapsrådet, Stiftelsen Läkare mot AIDS forskningsfond, Karolinska Institutet samt de universitet och institutet där övriga författarna forskar.
Publikation
T-bet and Eomes are differentially linked to the exhausted phenotype of CD8+ T cells in HIV infection
Marcus Buggert, Johanna Tauriainen, Takuya Yamamoto, Juliet Frederiksen, Martin A. Ivarsson, Jakob Michaëlsson, Ole Lund, Bo Hejdeman, Marianne Jansson, Anders Sönnerborg, Richard A. Koup, Michael R. Betts, Annika C. Karlsson
PLOS Pathogens, online 17 July 2014.