Covid-19 kopplas till ökad nedbrytning av förbindelser mellan nervceller i ny hjärnmodell
Forskare vid Karolinska Institutet har i en ny studie använt cellulär omprogrammering för att skapa mänskliga tredimensionella hjärnmodeller och infekterat dem med SARS-CoV-2. I infekterade modeller uppvisade hjärnans immunceller en överdriven eliminering av kopplingar mellan nervcellerna. Dessa cellers genuttryck efterliknade även förändringar som har observerats vid neurodegenerativa sjukdomar. Resultaten hoppas kunna identifiera nya behandlingar mot kognitiva symptom efter Covid-19-infektion.
Ett flertal studier har rapporterat ihållande kognitiva symtom efter en covid-19-infektion men de underliggande mekanismerna för detta är fortfarande okända. Forskarna bakom studien, publicerad i tidskriften Molecular Psychiatry, har från mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPS) skapat tredimensionella modeller av hjärnan i provrör, så kallade hjärnorganoider. Modellen skiljer sig från tidigare organoidmodeller då de också innehåller mikroglia – hjärnans immunceller. I de infekterade modellerna reglerade mikroglia upp gener som är involverade i fagocytos, ”cellätande”, forskarna kunde även se hur mikroglia innehöll en ökad mängd av proteiner från kopplingar mellan hjärnceller, så kallade synapser. Den utvecklade modellen och resultaten i studien kan hjälpa till att vägleda framtida ansträngningar för att rikta in sig på kognitiva symtom i efterdyningarna av COVID-19 och andra neuroinvasiva virusinfektioner.
Kognitiva svårigheter efter infektion
"Intressant nog efterliknar studiens resultat i stor utsträckning vad som nyligen har observerats i musmodeller infekterade med andra neuroinvasiva RNA-virus, som exempelvis West Nile-viruset. Dessa virus är också kopplade till kognitiva svårigheter efter infektionen, och en ihållande aktivering av mikroglia som leder till en överdriven uppslukning av synapser, vilket också har föreslagits orsaka dessa symtom. Flera studier har nu också rapporterat kvarvarande kognitiva symtom efter en covid-19-infektion, samt en ökad risk att få diagnosen som kännetecknas av kognitiva symtom," säger medförfattare Samudyata, postdoktor i Sellgren lab vid Institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet.
Kopplingar till Parkinsons och Alzheimers sjukdom
Microglia är hjärnans immunceller och utför viktiga reglerande funktioner för neuronala kretsar under hela vår livstid. En av dessa avgörande funktioner är att bryta ned oönskade synapser, en process som tros förbättra och upprätthålla kognitiva funktioner. Överdriven nedbrytning av synapser har dock kopplats till sjukdomar som debuterar tidigt i livet, exempelvis schizofreni, såväl som neurodegenerativa störningar senare i livet, exempelvis Alzheimers sjukdom.
Genom att sekvensera gener i enstaka celler kunde författarna också studera hur olika celltyper i modellen svarade på viruset.
"Microglia uppvisade en tydlig uppreglering av gener som stimuleras av interferoner, och liknande till stor del mönstret som har observerats hos mikroglia vid neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers sjukdom. Denna signatur observerades också vid en senare tidpunkt när virusbelastningen var närmast minimal," säger medförfattare Susmita Malwade, doktorand i Sellgren lab vid Institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet.
Forskarna vill nu studera hur olika läkemedel skulle kunna hämma de förändringar som ses i de infekterade modellerna.
Studien finansierades i första hand av Marianne och Marcus Wallenbergs Stiftelse, One Mind Foundation/Kaiser Permanente, Hjärnfonden och Vetenskapsrådet.
Publikation
SARS-CoV-2 promotes microglial synapse elimination in human brain organoids.
Samudyata , Oliveira AO, Malwade S, Rufino de Sousa N, Goparaju SK, Gracias J, Orhan F, Steponaviciute L, Schalling M, Sheridan SD, Perlis RH, Rothfuchs AG, Sellgren CM
Mol Psychiatry 2022 Oct;():