Blockering av cellernas proteinfabriker kan minska spridning av cancermetastaser
Nästan nittio procent av alla dödsfall i cancer beror på att tumören har spridit sig. En studie från Karolinska Institutet visar att en process, som gör att cellerna kan sprida sig, underlättas av nybildning av ribosomer, de komponenter i cellen där proteiner produceras. Resultaten öppnar för ett nytt sätt att behandla avancerad cancer. Studien publiceras i tidskriften Nature Communications.
När tumörer går mot mer avancerade stadier backar de i sin utvecklingsfas, blir mer aggressiva och förlorar egenskapen hos den ursprungliga vävnaden. De erhåller också en förmåga att förflytta sig, vilket gör att de kan sprida sig och bilda metastaser på andra ställen i kroppen, som så småningom kan leda till av patienten avlider.
För att tumörer i kroppens epitelvävnad, till exempel i hud och slemhinnor, ska bilda metastaser genomgår tumörcellerna en process som förkortas EMT (för epithelial-to-mesenchymal transition). Genom denna process utvecklar cellerna en förmåga att förflytta sig samtidigt som de förlorar sin tillväxtkapacitet och blir mer stamcellslika. Denna märkliga omvandling gör att tumörcellerna både blir mer invasiva och därför inte svarar på ett flertal cancerbehandlingar, inklusive hormonbehandlingar.
I den aktuella studien har forskarna funnit att EMT underlättas av att nya ribosomer produceras. Ribosomer är cellernas proteinfabriker, där alla proteiner som behövs för att cellen ska fungera, bildas. Studien visar att nyproduktion av ribosomer inte bara har betydelse i processen, som stimulerar celltillväxt.
– Tills helt nyligen har den allmänna uppfattningen varit att ribosomerna bara har en passiv roll, när proteiner bildas. Vi har nu sett att ribosomerna verkar ha en mer specifik, komplex och aktiv roll. Det visar att det behövs mer kunskap om hur ribosomerna bidrar till cellernas funktion, både i friska och sjuka vävnader, konstaterar Theresa Vincent, gruppledare på institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet som har lett studien tillsammans med Scott C. Blanchard vid Weill Cornell Medicine, USA. Forskarna visade också att en blockering av nyproduktionen av ribosomer ledde till att aggressiva och hormonresistenta tumörer delvis kunde återgå till en godartad, icke metastaserande form.
– Vi använde en liten molekyl, som kallas CX-5461 för att blockera produktionen av ribosomer i en musmodell av humana tumörer. Vi upptäckte att primära tumörer förändrades från en invasiv till en icke-invasiv form samt att de verkade återfå sin känslighet mot hormonbehandling. Mest slående var att CX-5461-behandlingen också ledde till en tydlig minskning av antal lungmetastaser. Detta antyder att behandling med CX-5461 skulle kunna öka känsligheten mot hormonbehandling hos patienter, där denna sorts behandling inte längre fungerar. Vi tycker att det här är ett uppseendeväckande genombrott och för närvarande genomför vi ett antal uppföljande valideringsstudier, framhåller Theresa Vincent.
Studien har gjorts av en internationell grupp forskare med deltagare från Karolinska Institutet, Uppsala universitet, och Lunds universitet i Sverige, samt forskare i USA, Österrike, Spanien och Förenade Arabemiraten.
Publikation
Ribosome biogenesis during cell cycle arrest fuels EMT in development and disease
Varsha Prakash, Brittany B. Carson, Jennifer M. Feenstra, Randall A. Dass, Petra Sekyrova, Ayuko Hoshino, Julian Petersen, Yuan Guo, Matthew M. Parks, Chad M. Kurylo, Jake E. Batchelder, Kristian Haller, Ayako Hashimoto, Helene Rundqivst, John S. Condeelis, C. David Allis, Denis Drygin, M. Angela Nieto, Michael Andäng, Piergiorgio Percipalle, Jonas Bergh, Igor Adameyko, Ann-Kristin Östlund Farrants, Johan Hartman, David Lyden, Kristian Pietras, Scott C. Blanchard, C. Theresa Vincent
Nature Communications, online 8 maj 2019.