AI ökar utvecklingstempot för nya läkemedel mot hjärnsjukdomar
AI, artificiell intelligens, kan med fördel användas för att identifiera molekyler med stor potential att utvecklas till nya läkemedel mot psykiska sjukdomar, enligt forskare från bland annat Karolinska Institutet. Studien, som presenterats i tidskriften Science Advances, och genomförts på möss visar att AI med hög precision kan bidra till framtidens mer effektiva behandlingar av bland annat psykos.
Inom modern läkemedelsutveckling används ofta experimentella metoder för att bestämma målproteiners, preparatets mottagarprotein, tredimensionella strukturer och för att förstå hur molekyler binder till dem.
Med hjälp av sådan molekylär information kan forskare designa läkemedelsmolekyler på ett effektivt sätt. Strategin har dock vissa begränsningar, som hänger ihop med utmaningen i att bestämma strukturer för många viktiga målproteiner.
Senare års stora framsteg inom AI har gjort det möjligt att förutsäga proteiners strukturer med högre precision än tidigare.
Målprotein för behandling av psykos
Nu har forskare från bland annat Karolinska Institutet och Uppsala universitet studerat om AI-strukturerna också är tillräckligt bra för utveckling av läkemedel mot psykiska sjukdomar.
– Receptorn TAAR1 är ett intressant målprotein för utveckling av läkemedel mot psykiska sjukdomar. Läkemedelsmolekyler som aktiverar TAAR1 har visat lovande resultat i behandling av schizofreni och psykos, säger Marcus Saarinen, doktorand vid institutionen för klinisk neurovetenskap och en av studiens försteförfattare.
Med beräkningar på superdatorer sökte forskarna i kemiska bibliotek med flera miljoner molekyler för att hitta de som passade bäst i den förutspådda strukturen.
Förbluffande hög precision
Molekyler som förutsågs binda till receptorn testades i experiment av Marcus Saarinen och Per Svenningsson vid Karolinska Institutet. Ett oväntat stort antal av molekylerna aktiverade TAAR1, och en av de mest potenta visade också lovande effekter i djurförsök med möss.
I studiens slutskede kunde forskarna jämföra experimentella strukturer för TAAR1 med AI-modellerna. De AI-genererade strukturerna hade vad forskarna beskriver som ”en förbluffande hög precision”.
– AI-baserad strukturbestämning med Alphafold kommer sannolikt att underlätta utvecklingen av nya läkemedelskandidater för terapier av flera sjukdomar i närtid, säger Per Svenningsson, överläkare och professor vid samma institution och en av studiens seniora författare.
Studien finansierades av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, forskningsprogrammet eSSENCE och Vetenskapsrådet. Se studien för rapporterade intressekonflikter.
Publikation
”AlphaFold accelerated discovery of psychotropic agonists targeting the trace amine-associated receptor”, Alejandro Díaz-Holguín, Marcus Saarinen, Duc Duy Vo, Andrea Sturchio, Niclas Branzell, Israel Cabeza de Vaca, Huabin Hu, Núria Mitjavila-Domènech, Annika Lindqvist, Pawel Baranczewski, Mark J Millan, Yunting Yang, Jens Carlsson, Per Svenningsson. Science Advances, online 7 augusti 2024, doi: 10.1126/sciadv.adn1524