Skräddarsydd medicin mot ärftlig immunbrist
Forskare vid Karolinska Institutet har hittat en ny metod för att reparera den genmutation som ligger bakom agammaglobulinemi, en ärftlig immunbristsjukdom som nästan uteslutande drabbar pojkar och som innebär att kroppen saknar förmåga att bilda immunglobuliner (gammaglobulin). Sjukdomen kännetecknas av återkommande bakterieinfektioner, framför allt i luftvägarna, och de som drabbas måste idag få livslång behandling med gammaglobulin.
– Även om mycket forskning återstår öppnar fynden för möjligheten att i en framtid kunna behandla vissa patienter, säger Edvard Smith, professor vid institutionen för laboratoriemedicin vid Karolinska Institutet, en av forskarna bakom studien som presenteras i den vetenskapliga tidskriften Journal of Clinical Investigation.
Agammaglobulinemi är en ovanlig, ärftlig sjukdom som orsakas av en mutation som resulterar i brist på enzymet BTK. BTK spelar en viktig roll för signalering i vita blodkroppar och därmed för att utveckla och upprätthålla ett effektivt immunförsvar. I den aktuella studien visar forskarna att det går att reparera felaktigt RNA och återskapa BTK i lymfocyter, vita blodkroppar. Den aktuella studien utgår från den forskargrupp vid Karolinska Institutet, som en gång identifierade sjukdomsanlaget för könsbunden agammaglobulinemi (XLA).
Återskapa intakt BTK-enzym
Det är sedan tidigare känt att syntetiska byggstenar för arvsmassa (så kallade oligonukleotider) kan förändra RNA och återskapa trunkerade former av det protein som saknas vid allvarlig muskeldystrofi. I den nya studien har forskarna visat att det är möjligt att experimentellt korrigera defekten och återskapa ett intakt BTK-enzym för en svensk familj med XLA. Terapin har skräddarsytts för just denna mutation och utgör därför ”personalized medicine” i sin verkliga bemärkelse. För att studera detta använde man bland annat molekylärbiologisk metodik och skapade en mus som bär på det sjukliga mänskliga anlaget. Samtidigt saknade mössen eget enzym genom att musens arvsanlag var inaktiverat.
– Vi har nu kunnat visa hur syntetiska oligonukleotider kan korrigera RNA både i patientceller i provrör och i levande djur, säger Edvard Smith.
Antalet nya fall av agammaglobulinemi uppskattas till 6 per en miljon födda, vilket innebär att det föds en pojke med sjukdomen i Sverige ungefär vartannat år. BTK har fått förnyad aktualitet då det visat sig att proteinet också spelar en viktig roll vid olika former av blodcancer som har sitt ursprung i immunceller. Ett nytt läkemedel som blockerar funktionen hos BTK-enzymet blev nyligen godkänt för behandling av leukemi och lymfom i USA.
Studien har finansierats med anslag från bland annat Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Stockholms läns landsting (ALF).
Publikation
Splice-correcting oligonucleotides restore BTK function in X-linked agammaglobulinemia model
Burcu Bestas, Pedro M.D. Moreno, K. Emelie M. Blomberg, Dara K. Mohammad, Amer F. Saleh, Tolga Sutlu, Joel Z. Nordin, Peter Guterstam, Manuela O. Gustafsson, Shabnam Kharazi, Barbara Piatosa, Thomas C. Roberts, Mark A. Behlke, Matthew J.A. Wood, Michael J. Gait, Karin E. Lundin, Samir EL Andaloussi, Robert Månsson, Anna Berglöf, Jesper Wengel och C.I. Edvard Smith
Journal of Clinical Investigation, 8 augusti 2014, doi:10.1172/JCI76175