Pseudouridylering av mRNA kan styra cellens proteintillverkning
RNA har en central roll i cellens proteinproduktion. Ny forskning visar att RNA kan förändras genom olika kemiska modifieringar, vars funktion är okänd för de flesta. Studien genomfördes av forskare från institutionen för cell- och molekylärbiologi och institutionen för biovetenskap och nutrition och publicerades i den vetenskapliga tidskriften Science Advances.
"Våra fynd visar att cellen redan från produktionen av ett mRNA (under transkription) kan sätta på sig kemiska modifieringar som kan kontrollera hur det mRNA:t översätts till protein", säger Chiara Pederiva, postdoc vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, Karolinska Institutet och studiens första författare.
"Våra fynd visar att en RNA modifiering kallad pseudouridylering styr hur snabbt mRNA translateras till protein. Vi visar vilket enzym som utför denna modifiering (dyskerin), när det sker i cellen (redan vid transkription) och vad som händer om denna modifiering uteblir (abnormal proteintillverkning). Slutligen har vi upptäckt att pseudouridylering av mRNA gått förlorad och eventuellt bidrar till sjukdomsutveckling hos patienter med dyskeratosis congenita, vilket är en sjukdomen som leder till ökad cancerrisken och förtidigt åldrande och som orsakas av nedärvda mutationer i enzymet dyskerin".
Detta ger viktig information om en av cellen mest central processer – proteintillverkning – och hur cellen redan från transkription av mRNA, vilket sker i cellkärnan, kan styra proteintillverkning i cytoplasman. "Våra fynd visar också ett samband till en genetisk sjukdom" säger Davide Trevisan, doktorand vid institutionen för biovetenskap och nutrition, Karolinska Institutet och studiens delade förstaförfattare.
Betydelsen av RNA modifieringar för cellulära processer och sjukdomsutveckling är ett forskningsfält i sin linda. Dessa nya fynd lyfter kunskapen till en ny nivå och kan användas för att utveckla RNA terapier.
Studien utfördes med en kombination av high-throughput sekvensering, cellbiologiska och biokemiska tekniker.
"Vi vill nu undersöka omfattningen av denna mekanism i detalj och använda information för att designa nya behandlingar mot dyseratosis congenita och cancer", säger Marianne Farnebo studiens seniora författare.
Studien finansierades av medel från Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Cancerföreningen, Karolinska Institutet, CIMED (centrum för innovativ medicin), StratCan (Strategic Research Programme in Cancer).
Publikation
Control of protein synthesis through mRNA pseudouridylation by dyskerin.
Pederiva C, Trevisan DM, Peirasmaki D, Chen S, Savage SA, Larsson O, Ule J, Baranello L, Agostini F, Farnebo M
Sci Adv 2023 Jul;9(30):eadg1805