Potentiellt framtida mål för behandling av primära huvudvärkssjukdomar
Forskare vid Karolinska Institutet har identifierat ett intressant potentiellt framtida terapeutiskt mål vid primär huvudvärk. De har funnit ökade mängder av en gen associerad med klusterhuvudvärk, MERTK, och dess ligand Gal-3, i vävnad från patienter med klusterhuvudvärk. Studien publicerades nyligen i The Journal of Headache and Pain.
‒ Trigeminusgangliet är involverat i smärtsignaleringen under huvudvärksattacker och vi har kunnat visa att både MERTK och Gal-3 är lokaliserade i detta område i vävnad från råttor, säger Andrea Carmine Belin, forskargruppsledare vid Centrum för klusterhuvudvärk, institutionen för neurovetenskap, och huvudförfattare till studien.
Ökade nivåer av MERTK och Gal-3
En genome wide association study (GWAS) undersöker genetiska markörer över hela arvsmassan och jämför frekvensen mellan patienter med kontroller för att identifiera kandidatgener kopplade till sjukdom.
‒ Vi har gjort den första karaktäriseringen av en av de gener som var starkast associerad med klusterhuvudvärk i tidigare GWAS, receptorn MERTK, med hjälp av vår biobank som består av biologisk vävnad från patienter med klusterhuvudvärk och kontroller samt kliniska data, säger Caroline Ran, forskningsspecialist vid samma institution och delad förstaförfattare till studien.
Forskarna kunde påvisa ökade nivåer av MERTK och en ligand som binder till MERTK, Gal-3, i vävnad från patienter med klusterhuvudvärk jämfört med kontrollpersoner.
‒ Trigeminusgangliet är involverat vid smärtsignaleringen vid huvudvärksattacker och vi har även kunnat lokalisera både MERTK och Gal-3 i detta område i vävnad från råtta, förklarar Felicia Jennysdotter Olofsgård, doktorand i Andrea Carmine Belins forskargrupp och medförfattare till studien.
Ett potentiellt botemedel
Dessa resultat är viktiga eftersom klusterhuvudvärk är en svår primär huvudvärkssjukdom där den tillgängliga behandlingen inte är tillräckligt effektiv och ger många biverkningar. Dessutom finns det inget botemedel. Inget läkemedel har utvecklats specifikt för klusterhuvudvärk, trots att en av tusen drabbas.
‒ På senare tid har vi och forskargrupper inom nätverket International Consortium for Cluster Headache Genetics med hjälp av GWAS identifierat ett fåtal nyckelregioner i vår arvsmassa starkt kopplade till en ökad risk för att utveckla klusterhuvudvärk. Generna i dessa regioner kan potentiellt utgöra framtida läkemedelsmål och vi har börjat karakterisera en av toppkandidater, MERTK, i patient- och kontrollvävnad, säger Andrea Carmine Belin.
För studierna på människor samlades biologisk vävnad in från patienter med en validerad klusterhuvudvärksdiagnos och neurologiskt friska kontrollpersoner.
Eftersom forskarna inte hade tillgång till nervvävnad från människa använde de vävnad från råtta för studier av trigeminusgangliet. För djurstudierna dissekerades trigeminusgangliet hos råtta och med hjälp av immunohistokemi studerades MERKT, dess ligander samt receptorer och ligander som är välkända för att vara aktiva i denna vävnad.
Jacob Edvinsson och Lars Edvinsson, båda vid Lunds universitet, har deltagit i studien.
Nästa steg
I första hand planerar teamet att karakterisera MERTK och dess ligander i andra cell- och vävnadstyper från patienter och kontrollpersoner och studera hur aktiviteten påverkas av immunologiska reaktioner i trigeminusgangliet, eftersom MERTK har en viktig roll i neuroinflammation.
‒ Vi vill även undersöka MERTK i vävnad från patienter med andra huvudvärksdiagnoser än klusterhuvudvärk för att ta reda på om MERTK påverkas specifikt vid klusterhuvudvärk eller är generellt involverad i andra primära huvudvärksdiagnoser som migrän, säger Andrea Carmine Belin.
Klusterhuvudvärk och migrän har vissa likartade egenskaper vad gäller symtom och behandlas i viss mån med samma typ av läkemedel.
Studien har finansierats av Mellby Gårds stiftelse och Hjärnfonden.
Publikation
MERTK in the rat trigeminal system: a potential novel target for cluster headache?
Edvinsson JCA, Ran C, Olofsgård FJ, Steinberg A, Edvinsson L, Belin AC
J Headache Pain 2024 May;25(1):85