Nyupptäckt mekanism styr cancercellers glukosmetabolism och tillväxt
I en ny studie som publiceras i tidskriften Cell Death & Differentiation har forskare vid Karolinska Institutet genomfört en translationell studie som identifierat en ny mekanism för att styra nedbrytning av glukos i flera olika cancerformer. Förhoppningen är att mekanismen ska kunna utnyttjas för att bromsa cancertillväxt.
Ett vanligt problem med dagens cancerläkemedel (cytostatika) är att de är inriktade på att förhindra tillväxt av celler som delar sig snabbt. Då många normala och friska celler delar sig lika snabbt som cancerceller, så elimineras även friska celler av cytostatika. Detta leder till många svåra biverkningar för patienterna.
Ett kännetecken för cancer är att cancerceller förändrar sin metabolism för att tillgodose cancercellers behov av energi samt byggstenar - som behövs för att upprätthålla en snabb celldelning. Den vanligaste metaboliska förändringen vid cancer sker i glukosmetabolismen varvid cancerceller utvecklar ett beroende av glukos.
– Eftersom cancercellers metabolism är annorlunda än vanliga celler, så finns möjligheten att selektivt blockera cancermetabolism utan att nämnvärt påverka normala friska celler. Detta skulle kunna leda till en mer specifik cancerbehandling samt färre biverkningar för patienterna, säger Erik Norberg, docent vid institutionen för fysiologi och farmakologi.
Forskarteamet har nu funnit att deubikvitineringsenzymet, JOSD2, är en prognostisk faktor vid lungcancer med kapacitet att styra nedbrytning av glukos i flera olika cancersorter (bland annat lung-, bröst- och ovariecancer).
De har studerat metabolismen i detalj genom så kallad global metabolomik samt kvantitativ proteomik och identifierat ett nytt proteinkomplex i cancerceller och tumörer bestående av Aldolas A, Fosfofruktokinas (PFK-1) samt Fosfoglycerat dehydrogenas (PHGDH). Resultaten visar att JOSD2 stimulerar enzymkomplexet att snabbare bryta ned glukos. En särskilt intressant aspekt är att när forskarna genetiskt tog bort JOSD2, så slutade cancercellerna att växa.
– Förutom att fyndet om regleringsmekanismen är intressant rent allmänt om hur metabolismen fungerar i tumörer så tror vi att den här mekanismen skulle kunna utnyttjas för att bromsa cancertillväxt, säger Erik Norberg.
Deubikvitineringsenzym kan vara viktiga reglerare av metabolism och metabolisk heterogenitet.
– Vi har i en tidigare studie med translationellt fokus analyserat mer än 500 patienter med lungcancer och identifierat att metabolism i denna sjukdom är heterogen. Vi hittade då indikationer på att deubikvitineringsenzym (DUB) kan vara viktiga i detta genom att stabilisera cancerdrivande proteiner. Vår forskargrupp har sedan dess ägnat oss åt att försöka förstå om DUB är viktiga reglerare av metabolism samt metabolisk heterogenitet.
– Eftersom att DUBs inte är utforskade som reglerare av metabolism kommer forskarteamet nu att försöka förstå huruvida DUBs generellt är viktiga.
Studien är huvudsakligen finansierad av Cancerfonden samt Vetenskapsrådet.
Publikation
The deubiquitinase JOSD2 is a positive regulator of glucose metabolism.
Krassikova L, Zhang B, Nagarajan D, Queiroz AL, Kacal M, Samakidis E, et al
Cell Death Differ 2020 Oct;():
Referens till den initiala studien
PHGDH Defines a Metabolic Subtype in Lung Adenocarcinomas with Poor Prognosis.
Zhang B, Zheng A, Hydbring P, Ambroise G, Ouchida AT, Goiny M, et al
Cell Rep 2017 06;19(11):2289-2303