Nya ledtrådar om hur hjärnans kopplingar tar form
En ny studie från Karolinska Institutet, publicerad i Nature Communications, avslöjar en oväntad roll för omogna gliaceller kända som oligodendrocyt-progenitorceller (OPCer) i formningen av den växande hjärnan.
Med hjälp av en laboratoriodlad modell av mänsklig hjärnvävnad har forskarteamet upptäckt en distinkt molekylär mekanism genom vilken OPCer bidrar till utvärderingen av synapser – en nyckelprocess som hjälper till att förfina nervcirklar under utvecklingen.
När hjärnan bildas genererar den ett överflöd av synapser – kopplingar mellan neuroner – varav många senare måste elimineras för att etablera effektiva och korrekta neurala nätverk. Fram tills nu trodde man att denna synaptiska beskärning främst utfördes av mikroglia och astrocyter, två andra större gliacellpopulationer.
Genom att arbeta med avancerade mänskliga hjärnorganoider som innehåller neuroner, mikroglia, astrocyter och celler från oligodendrocyt-linjen observerade forskarna att OPCer skapar kontakter med synapser och kan internalisera synaptiskt material. Medan liknande beteenden har setts hos möss och i vissa andra modeller, är detta det första beviset för att en sådan process sker i ett mänskligt modellsystem.
Genom att kombinera encellig transkriptomik med högupplöst avbildning identifierade teamet en specifik signaleringsväg genom vilken GAS6, som frisätts av neuroner och mikroglia, modulerar synapsupptaget i en undergrupp av OPCer som uttrycker sin receptor AXL. Att störa denna väg minskade markant förmågan hos OPCer att internalisera synaptiskt material.
– Vår forskning visar att mänskliga OPCer inte bara är framtida isolatorer – de deltar också aktivt i förfining av neurala kretsar under utvecklingen. Att identifiera GAS6-AXL-vägen som en av de molekylära aktörerna ger oss en utgångspunkt för att utforska hur denna process kan vara förändrad vid neurodevelopmentala tillstånd, säger Asimenia Gkogka, förstaförfattare och doktorand vid Carl Sellgrens forskargrupp vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.
Medförfattare Dr. Samudyata Samudyata vid samma forskargrupp tillägger att:
– Vår hjärnorganoidmodell gör det möjligt för oss att observera dessa cell-till-cell-interaktioner över tid, vilket ger unik insikt i hur olika gliacellpopulationer arbetar tillsammans för att forma den växande hjärnan.
Resultaten belyser OPCer som en undervärderad bidragsgivare till tidig mänsklig kretsbildning och ger nya verktyg för att studera hur störningar i synapsförändring kan bidra till neurodevelopmentala störningar.