Nya insikter om biomarkörer för Alzheimers sjukdom
Hur är nya plasmabiomarkörer relaterade till de diagnostiska tester som idag används i kliniska rutin vid minnesutredning ? Kan evidens från mycket selektiva forskningskohorter överstättas till den heterogena verkliga kliniska världen? Forskare vid Karolinska Institutet har försökt besvara dessa frågor i en studie publicerad i eBioMedicine med Dr. Marina Bluma från institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle som förstaförfattare.
Den 14 november 2024 rekommenderade Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) för första gången ett läkemedel utformat för att bromsa utvecklingen vid tidig Alzheimers sjukdom. Denna utveckling belyser behovet av screeningtester som kan upptäcka individer i, tidiga stadiet av sjukdomen - innan irreversibla förändringar inträffar.
Blodbaserade tester lovande
I Alzheimers sjukdom (AD) spelar vissa proteiner i hjärnan, kallade tau-proteiner, en viktig roll. Normalt hjälper tau-proteiner till att stabilisera strukturer i hjärncellerna, men vid Alzheimers sjukdom blir dessa proteiner onormalt förändrade (fosforylerade) och börjar klumpa ihop sig. Detta leder till att hjärncellerna fungerar sämre och till slut dör.
Blodbaserade tester är lovande biomarkörkandidater som för närvarande visar hög noggrannhet i forskningskohorter. Men hur förändringar i nivåerna av dessa plasmabiomarkörer verkligen motsvarar den underliggande patologin vid AD - och hur deras resultat kan tolkas i förhållande till de biologiska förändringar och sjukdomsstadier som spårats av diagnostiska verktyg i klinisk användning på sjukhus - är fortfarande oklart.
Diversifierad grupp patienter
I studien undersökte forskarna olika biomarkörer i blodet som kan indikera Alzheimers sjukdom i relation till standarddiagnostiska tester och biologiska stadieindelningen av minnessjukdom. Deltagarna i studien var patienter som genomgick minnesutredning vid Kognitiva mottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, och därmed representerade olika typer av sjukdomar.
Forskarna fann att de flesta av dessa biomarkörer var kopplade till ansamlingar av ett annat protein, amyloid, i hjärnan. Amyloid verkar spela en roll i att förändra tau-proteinerna.
Dr. Marina Bluma, postdoktor vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, förklarar:
– Tidigare studier om plasmabiomarkörer har mestadels genomförts i välkontrollerade, forskningsbaserade kohorter där patienter strikt väljs ut baserat på specifika inklusions- och exklusionskriterier. Även om detta är av yttersta vikt - det medför hög homogenitet, ökad statistisk styrka i analyser och ger bättre kontroll över förväxlingsfaktorer - när vi nu går vidare till nästa steg av biomarkörvalidering söker vi verkliga bevis för tillämpbarheten av dessa tester i kliniska målpopulationer.
Forskarna upptäckte också att mängden amyloid i hjärnan kunde förklara variationer i dessa biomarkörer bättre än en specifik tau-biomarkör i ryggmärgsvätskan (CSF pTau181). Detta betyder att amyloidens påverkan på tau-proteiner är viktig för att förstå hur Alzheimers sjukdom utvecklas.
pTau217 är en dubbelmarkör
– Dessa fynd är i linje med andra nyligen publicerade rapporter och bidrar till ökad mängd bevis på att plasma pTau217 är en dubbelmarkör för amyloid- och tau-patologi, säger Dr. Bluma. Till skillnad från dessa biomarkörer tyder ökade plasma NfL-nivåer på hjärnatrofi och ökat åldrande.
Bland de testade biomarkörerna var det bara plasmanivåerna av pTau217 som förklarades väl av kliniska variabler, medan över 70 procent av variationen i andra plasmabiomarkörer förblev oförklarad.
Dessa studier ger en djupare förståelse för komplexa relationer mellan nya plasmabiomarkörer och nuvarande traditionella diagnostiska verktyg. Forskarna hoppas att denna ny kunskap kommer att leda till ökad tillgänglighet av tidiga diagnostiska markörer och därmed ökad behandling vid Alzheimers sjukdom i framtiden.
Projektet finansierades av Vetenskapsrådet (projekt 2017–06086, 2020-4-3018, 2024-2027) , Hjärnfonden (projekt 2022-0272), Alzheimerfonden (projekt AF-96918), CIMED (projekt FOUI-988916), Region Stockholm-KI-ALF (projekt FOUI-98752), Fondation Recherche sur Alzheimer, Demensfonden samt Gun och Bertil Stohne stiftelse.
Publikation
Disentangling relationships between AD plasma biomarkers and established biomarkers in patients of tertiary memory clinics. Marina Bluma, Konstantinos Chiotis, Marco Bucci, Irina Savitcheva, Anna Matton, Miia Kivipelto, Andreas Jeromin, Giovanni De Santis, Guglielmo Di Molfetta, Nicholas J. Ashton, Kaj Blennow, Henrik Zetterberg, & Agneta K Nordberg, eBioMedicine, online december 2024, doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105504.