Ny metod för att bättre förstå hur läkemedel fungerar
Enligt en studie publicerad i Nature Communications har forskare på institutionen för laboratoriemedicin vid Karolinska Institutet tagit ett stort steg framåt inom läkemedelsutveckling med hjälp av en ny metod som kallas CeTEAM. Metoden kopplar samman hur den aktiva substansen i läkemedel binder till sitt mål inuti cellen, med hur cellen svarar på substansen, vilket ger en tydligare förståelse för hur ett läkemedel fungerar.
CeTEAM kan enligt forskarna bli ett viktigt verktyg som kan förändra hur nya behandlingar utvecklas och utvärderas, vilket i slutändan förbättrar patienternas möjligheter att bekämpa sjukdomar.
– CeTEAM ger oss möjlighet att se hur läkemedel interagerar med sina mål i levande celler, vilket är avgörande för att förstå deras effekter, säger Nicholas Valerie, biträdande lektor vid institutionen för laboratoriemedicin och studiens huvudförfattare. Denna metod visar att varianter av kända terapeutiska mål, såsom DNA-reparationsproteinet PARP1, kan vara användbara för att förstå direkta och möjliga oönskade effekter av olika läkemedelsmolekyler. När vissa molekyler binder till PARP1 kan de till exempel ibland fånga in det i DNA, vilket påverkar dess funktion och hur patientcellerna svarar på de olika molekylerna.
Snabbare screeningprocess för många läkemedel på en gång
Traditionella metoder har haft svårt att koppla den verkande substansen som finns i läkemedlet till cellulära effekter. Nicholas förklarar:
– Vår nya metod ger insikter som annars kan vara svåra att få, vilket hjälper oss att identifiera vilka molekyler som kan vara mest fördelaktiga för patienterna. Studien visar också att proteinvarianter som kan användas för att visualisera bindningen av den aktiva substansen kan vara vanligare än man tidigare trott, vilket utökar de potentiella användningsområdena för CeTEAM.
En av de viktigaste fördelarna med CeTEAM är dess förmåga att mäta bindningen utan att förändra cellmiljön. Det innebär att forskarna kan observera hur cellerna reagerar på olika läkemedel över tid och få insikter om den aktiva substansens verkningsmekanism.
Mikael Altun, docent vid institutionen för laboratoriemedicin och en av studiens huvudförfattare, fortsätter:
− Tack vare vår metod kan vi testa många läkemedel samtidigt, vilket gör processen snabbare och mer effektiv. Metoden är också användbar för i att studera läkemedelsbindning i levande djur, vilket ger en bättre förståelse för hur läkemedel fungerar och når sitt mål i komplexa biologiska system.
Nästa steg
Forskargruppen är entusiastisk över de möjligheter som CeTEAM-metoden erbjuder. Nästa steg är att förstå varför vissa proteinvarianter fungerar bättre för metoden, att utöka användningen till olika typer av läkemedelsmål och att utforska hur läkemedel selektivt riktar in sig på olika celltyper. Nicholas understryker:
− Den här metoden kan leda till effektivare upptäckt av nya läkemedelskandidater som kan gynna alla patienter, även bortom cancer.
Studien finansierades huvudsakligen av Barncancerfonden, Cancerfonden, Cancer Research KI, Science for Life Laboratory, Hållsten Foundation, Novo Nordisk Foundation och Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Innovative Training Network (ITN) - CANCERPREV, och involverade samarbeten med andra grupper vid Karolinska Institutet och SciLifeLab, Stockholms universitet och University of Montreal.
Publikation
Coupling cellular drug-target engagement to downstream pharmacology with CeTEAM
Nicholas C. K. Valerie, Kumar Sanjiv, Oliver Mortusewicz, Si Min Zhang, Seher Alam, Maria J. Pires, Hannah Stigsdotter, Azita Rasti, Marie-France Langelier, Daniel Rehling, Adam Throup, Oryn Purewal-Sidhu, Matthieu Desroses, Jacob Onireti, Prasad Wakchaure, Ingrid Almlöf, Johan Boström, Luka Bevc, Giorgia Benzi, Pål Stenmark, John M. Pascal, Thomas Helleday, Brent D. G. Page & Mikael Altun
Nature Communications, online 6 december 2024.