Neurotrofin avgörande för en väl fungerande främre hjärnbark
Forskare vid Karolinska Institutet förklarar att neurotrofinet BDNF binder till neurotrofa receptorer trkB som fins på ytan på många hjärnceller, vilket utlöser signalvägar som är avgörande för mognad och tillväxt och påverkar hjärncellens funktioner. I en artikel som nyligen publicerades i den vetenskapliga tidskriften Journal of Neuroscience, visar de även att BDNF/trkB-signalering spelar en betydande roll i den vuxna hjärnans funktion.
‒ Möss som saknar förmågan att producera neurotrofinet BDNF drabbas av störningar i utvecklingen av hjärnan, vilket leder till för tidig död efter födseln. Det tyder på neurotrofinets avgörande roll i hjärncellernas utveckling, menar Nicolas Gustavo Guyon, försteförfattare och doktorand vid institutionen för neurovetenskap.
‒ BDNF-genen har identifierats som en riskfaktor för schizofreni, och det finns rapporter om lägre proteinnivåer av BDNF och trkB i den prefrontala kortex hos försökspersoner med schizofreni. Dessutom har minskade BDNF-nivåer under människors åldrande kopplats ihop med förändringar i nervcellers morfologi och att vissa områden i hjärnan av betydelse för kognition har minskat i storlek.
I prefrontala kortex regleras aktiviteten av kretsar som består av exciterande och inhiberande nervceller (GABAergic interneurons), vars aktivitet måste vara i balans för att prefrontala kortex ska kunna fungera som det ska. Medan BDNF/trkB-signalering sedan tidigare är känd för att spela en särskilt betydande roll för mognaden av de inhiberande nervcellerna, så har funktionen av BDNF/trkB-signalering i den vuxna hjärnan på kretsnivå ännu inte kunna bestämmas.
‒ Att titta närmare på funktionen av BDNF/trkB signalering i den vuxna hjärnan skulle kunna ge oss insikter i hur kretsar i hjärnan regleras på rätt sätt, fortsätter Nicolas Guyon.
Hur genomfördes studien?
‒ För att förändra BDNF/trkB-signalering så tog vi fram ett virus som som kodar för uttryck av en muterad form av trkB-receptorn som binder BDNF men som inte stimulerar några signalvägar, förklarar Marie Carlén, docent vid institutionen för neurovetenskap och ansvarig forskare för studien. Den muterade receptorn konkurrerar ut de normala trkB-receptorerna i de drabbade hjärncellerna och minskar kraftigt den normala BDNF/trkB-signaleringen.
‒ Viruset injicerades i prefrontala kortex hos vuxna transgena möss för att uttrycka de muterade receptorerna i en specifik typ av inhiberande hjärnceller. Att använda denna virala strategi på vuxna möss gjorde det möjligt att undvika att störa BDNF/ trkB-signaleringen, som är avgörande för en normal utveckling av hjärnan. Vi kunde därmed mer specifikt studera effekterna av en förändrad BDNF/trkB-signalering i den vuxna hjärnan, förklarar Marie Carlén vidare.
‒ Vi siktade in oss på den prefrontala kortex eftersom det är avgörande för att kognitiva funktioner såsom planering, beslutsfattande och korttidsminne ska fungera, men även att känslomässiga och sociala beteenden regeras där.
Forskarna registrerade den elektriska aktiviteten i prefrontala kortex hos transgena möss och fann en förändrad excitering-inhiberingsbalans, samt förändrade hjärnvågsmönster, både i anestesi och i vaket tillstånd. De muterade mössen uppvisade en ökad aggression.
Hur påverkar studien behandling och vård av patienter?
‒ Vi hoppas att vår studie ska leda till fler studier som belyser hur förändringar i specifika signalvägar påverkar hjärnans nätverk och funktioner, och som kan vara bakomliggande faktorer för neuropsykiatriska sjukdomar som schizofreni, säger Nicolas Guyon. Det skulle kunna leda till att BDNF/trkB-nivåer används som biomarkör för neuropsykiatriska funktionshinder. Det öppnar även upp för möjliga terapier för sjukdomar som schizofreni med behandlingar som anpassas till förändrade BDNF- eller trkB nivåer i vissa specifika celltyper.
Studien har genomförts i samarbete med Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasilien, och med stöd från ett STINT Program, Joint Brazilian-Swedish Research Collaboration grant, samt ett CAPES-STINT-programbidrag. Marie Carlén har även erhållit stöd från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet, och Karolinska Institutet.
Publikation
Adult trkB signaling in parvalbumin interneurons is essential to prefrontal network dynamics
Nicolas Guyon, Leonardo Rakauskas Zacharias, Josina Anna van Lunteren, Jana Immenschuh, Janos Fuzik, Antje Märtin, Yang Xuan, Misha Zilberter, Hoseok Kim, Konstantinos Meletis, Cleiton Lopes-Aguiar and Marie Carlén
Journal of Neuroscience 16 February 2021, JN-RM-1848-20; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1848-20.2021