Mot utveckling av selektiva läkemedel för att förbättra effektiviteten av cellgifter
Forskare vid Karolinska Institutet och SciLifeLab visar i en ny studie publicerad i iScience hur man kan identifiera ämnen som kan stänga av ett enzym som leder till cellgiftsresistens i cancerceller. Detta kan ha betydelse inom forskningen för att förbättra effektiviteten av cellgifter för cancerpatienter.
Cellgifter är ett viktigt sätt att behandla patienter med cancer. Men det är inte alltid framgångsrikt, eftersom cancerceller kan bli resistenta mot dessa behandlingar. I en tidigare studie identifierade forskarna ett enzym i cancerceller som är ansvarigt för denna terapiresistens. Detta enzym, kallat SAMHD1, kan kemiskt inaktivera cellgifter.
- Detta innebär att om vi kunde utveckla ett läkemedel för att stänga av SAMHD1 i cancerceller, skulle vi potentiellt kunna förbättra effektiviteten av cellgiftsbehandlingar, säger biträdande lektor Sean Rudd vid institutionen för onkologi-patologi. Tyvärr begränsas nuvarande ansträngningar att göra detta av bristen på tillgängliga teknologier för att hitta och karakterisera sådana molekyler. I den aktuella studien löser vi detta problem genom att utveckla en metod för att hitta och karakterisera molekyler som kan stänga av SAMHD1 direkt.
Från molekyler till klinik
Vi har en god förståelse för betydelsen av enzymet SAMHD1 för resistens mot cellgifter, men vår nuvarande förståelse för hur man stänger av detta enzym med små molekyler är bristfällig. Att hitta dessa molekyler är ett viktigt steg för att översätta viktiga upptäckter till kliniken. Denna studie ger en grundlig experimentell ram till forskarsamhället för att hitta och karakterisera små molekyler som inaktiverar SAMHD1. Detta är ett kritiskt steg mot att utveckla selektiva läkemedel som kan kontrollera SAMHD1-aktivitet, vilket exempelvis skulle kunna förbättra effektiviteten av cellgiftsibehandlingar.
Samarbete med medicinska kemister
Studien, som leddes gemensamt av Si Min Zhang och Sean Rudd vid institutionen för onkologi-patologi och SciLifeLab, omfattade en tvärvetenskaplig metod som inkluderade biokemiska och biofysikaliska experiment på isolerade proteiner tillsammans med försök på odlade cancerceller. I studien utfördes en screening av kemikalier, där över 17 000 olika små molekyler testades för deras förmåga att inaktivera enzymet SAMHD1. Denna del av studien genomfördes i samarbete med Chemical Biology Consortium Sweden vid SciLifeLab. Samarbetet med andra forskare, främst medicinska kemister i forskargruppen ledd av professor Thomas Helleday (KI/SciLifeLab) var också en viktig komponent i studien.
I och med denna studie har ett experimentellt system etablerats för att identifiera små molekyler som kan inaktivera SAMHD1 och förstå mekanismen bakom detta. Nästa steg är att använda denna kunskap praktiskt. För närvarande har forskarna flera substanser som de vet inaktiverar SAMHD1, och de vill förstå hur dessa gör detta och använda denna kunskap för att förbättra dem.
Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, Dr Åke Olsson Foundation for Hematological Research, Åke Wibergs Foundation och Stiftelsen Clas Groschinskys Minnesfond, Stiftelsen Lars Hiertas Minne, och KI fonder.
Publikation
"Identification and evaluation of small-molecule inhibitors against the dNTPase SAMHD1 via a comprehensive screening funnel"
Si Min Zhang, Cynthia B.J. Paulin, Maurice Michel, Petra Marttila, Miriam Yagüe-Capilla, Henri Colyn Bwanika, Huazhang Shu, Rajagopal Papagudi Vekatram, Elisée Wiita, Ann-Sofie Jemth, Ingrid Almlöf, Olga Loseva, Florian Ortis, Christopher Dirks, Tobias Koolmeister, Erika Linde, Sun Lee, Sabin Llona-Minguez, Martin Haraldsson, Kia Strömberg, Evert J. Homan, Martin Scobie, Thomas Lundbäck, Thomas Helleday, Sean G. Rudd, iScience January 12, 2024 DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.108907