Kartläggning av bakteriegifter ger hopp om nya infektionsmediciner

Bakterien Pseudomonas aeruginosa kan orsaka allvarliga och svårbehandlade infektioner hos människor. Vid infektionen aktiveras giftiga ämnen från bakterien av ett vanligt protein i våra celler. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet hur detta går till, och att aktiveringen kan stoppas med läkemedelsliknande molekyler. Resultaten publiceras i Nature Communications.

Infektioner med bakterien Pseudomonas aeruginosa är ett vanligt problem inom sjukvården. Antibiotikaresistenta stammar av bakterien kan leda till livshotande infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar eller stora, öppna sår. Bakterierna orsakar också luftvägsinfektioner vilket gör personer med nedsatt andningsfunktion, som vid cystisk fibros, särskilt utsatta.

För att hitta nya sätt att behandla dessa infektioner har forskare vid Karolinska Institutet, Umeå universitet och Yale University kartlagt den tredimensionella strukturen hos två giftiga ämnen som bakterien använder för att sätta igång infektionsprocessen.

Skyddas av mänskligt protein

Dessa så kallade toxiner benämns ExoS och ExoT. I studien har forskarna bestämt deras strukturer ihop med ett mänskligt protein, kallat 14-3-3, som man vet behövs för att toxinerna ska vara aktiva.

Tidigare var en liten del av strukturen för det ena toxinet (ExoS) och hur den binder in till det mänskliga proteinet kända. Men det var oklart hur den kontakten kunde leda till bakteriens giftiga effekter.

Nu har forskarna hittat en större, vattenavvisande, kontaktyta mellan det mänskliga proteinet och bakterietoxinerna. De kunde också visa att om denna yta inte skyddas av det mänskliga proteinet, bildar toxinerna inaktiva klumpar i cellens vattenlösliga miljö. Proteinet gör alltså bakterietoxinerna aktiva genom att fungera som en skyddande så kallad chaperon.

Ett steg mot nya infektionsläkemedel

Den nu identifierade kontaktytan utgör ett nytt möjligt mål för läkemedelsmolekyler. I studien har forskarna identifierat två små organiska molekyler som kan förhindra interaktionen mellan bakterietoxinerna och det mänskliga proteinet. De visar också att toxinerna tappar sin giftiga aktivitet när dessa molekyler tillsätts. Effekten var svag, men resultaten visar att principen fungerar, enligt forskarna.

Den tidigare kända kontakten mellan bakterietoxinerna och det mänskliga proteinet sker i ett område där även många andra proteiner i cellen binder in. Att påverka den regionen med läkemedelsmolekyler skulle därför antagligen leda till allvarliga biverkningar. Den nyupptäckta ytan kan utgöra en mer specifik måltavla.

– Vår studie visar att det med läkemedelsliknande molekyler går att blockera toxinaktiviteten via en yta där inga andra proteiner hittills har visats interagera, säger Herwig Schüler, docent i strukturbiologi vid institutionen för biovetenskaper och näringslära på Karolinska Institutet, som lett studien.

Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Wenner-Grens stiftelser och IngaBritt och Arne Lundbergs Forskningsstiftelse.

Publikation

”14-3-3 proteins activate Pseudomonas exotoxins-S and -T by chaperoning a hydrophobic surface”
Tobias Karlberg, Peter Hornyak, Ana Filipa Pinto, Stefina Milanova, Mahsa Ebrahimi, Mikael Lindberg, Nikolai Püllen, Axel Nordström, Elinor Löverli, Rémi Caraballo, Emily V. Wong, Katja Näreoja, Ann-Gerd Thorsell, Mikael Elofsson, Enrique M. De La Cruz, Camilla Björkegren och Herwig Schüler
Nature Communications, online 17 september 2018, doi: 10.1038/s41467-018-06194-1