Genetisk obalans i immunförsvaret hos patienter med gallvägscancer
Patienter med cancer i gallvägarna har en förändrad genetisk arkitektur hos vissa receptorsystem i immunförsvaret. Det visar en studie av forskare vid Karolinska Institutet som publiceras i tidskriften Gastroenterology. Förhoppningen är att upptäckten ska leda till ny effektiv immunterapi för dessa svårbehandlade tumörtyper.
Cancer i gallvägarna, såsom kolangiocarcinom och gallblåsecancer, är ovanliga men dödliga tumörtyper med begränsade behandlingsmöjligheter.
En av huvuduppgifterna för vårt immunförsvar är att bekämpa cancer och man har länge trott att immunförsvaret förlorat ”kriget” mot cancern när väl en tumör fått fäste. På senare tid har man dock kunnat visa på nya sätt att återuppväcka immunförsvaret hos cancerpatienter. Genom att hämma immunförsvarets bromsmekanismer med så kallad checkpoint-blockad har man hos en del cancerpatienter lyckats uppnå mycket effektiva behandlingsresultat. Immunterapin riktar in sig på specifika hämmande receptorer hos immunceller.
Nu har forskare från Karolinska Institutet undersökt den genetiska arkitekturen inom två stora receptorfamiljer, det så kallade KIR-HLA-systemet.
Obalans i KIR-HLA-systemet
– Vi visar att den genetiska arkitekturen hos KIR-HLA-systemet är i obalans hos patienter med gallvägscancer. Resultaten utgör ett teoretiskt ramverk från vilket man i framtiden kan designa nya smarta behandlingar för dessa patienter, säger Niklas Björkström, läkare och forskare vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet.
KIR-HLA-systemet kontrollerar funktionen hos så kallade naturliga mördarceller (natural killer cells, NK-celler).
– NK-cellerna är ett av våra viktigaste verktyg för att bekämpa cancer. Många tidigare studier har lyckats visa på en koppling mellan KIR-HLA-systemets funktion och risken för cancer. Baserat på detta finns det nu behandlingar i kliniska prövningar som syftar till att förändra funktionen hos NK-celler genom att rikta sig mot receptorer på cellytan, säger Niklas Björkström.
De två genetiska familjerna som kodar för KIR och HLA är bland de mest komplexa genetiska elementen vi har i vårt genom, vilket medfört svårigheter att kartlägga deras genetiska sammansättning.
Utvecklade ett antal verktyg
Forskarna började med att sekvensera genfamiljerna. Därefter utvecklade de ett antal verktyg för att analysera, visualisera och tolka varje gens placering i genomet, dess locus. Tekniken applicerades på 148 patienter med gallvägscancer som jämfördes med två geografiskt matchade och sex icke-matchade kontrollkohorter.
– Vår analys påvisade flera lager av genetisk obalans inom KIR-HLA-systemet och en ökad frekvens av sällsynta kombinationer av KIR hos patienter med gallvägscancer. Jämfört med de geografiskt matchade kontrollpopulationerna hade patienterna olika genetiska kopplingar mellan aktiverande och hämmande KIR-gener. Vi lyckades också visa att NK-celler som uttrycker KIR-receptorer infiltrerar de faktiska tumörerna hos patienter, säger Martin Cornillet, forskare vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet som ledde projektet.
Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Stiftelsen Strategisk Forskning, Stiftelsen Svensk Medicinsk Forskning, Radiumhemmets forskningsfonder, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Novonordiskfonden, Centrum för Innovativ Medicin vid Karolinska Institutet, Region Stockholm, Karolinska Institutet, Norska Vetenskapsrådet, Norska Cancerfonden, samt KG Jebsens Stitftelse.
Publikation
“Imbalance of Genes Encoding Natural Killer Immunoglobulin-like Receptors and Human Leukocyte Antigen in Patients With Biliary Cancer”.
Martin Cornillet, Hannes Jansson, Marie Schaffer, Laura Hertwig, Lena Berglin Christine L. Zimmer, Helene Johansson, Ewa Ellis, Bengt Isaksson, Faviel F Gonzalez-Galarza, Derek Middleton, Karl-Johan Malmberg, Ernesto Sparrelid, Niklas K. Björkström.
Gastroenterology, online 21 juni 2019, doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.023.