En ny studie om effekten av kopparjoner på aggregationen av Aβ-peptiden associerad med Alzheimers
Forskare från Karolinska Institutet redogör för nya insikter om hur kopparjoner hämmar aggregationen av amyloid-β-peptiden som är inblandad i Alzheimers sjukdom. Studien är publicerad i JACS Au och visar molekylära strukturer av detta komplex, vilket ger en allmän förståelse för den inverkan metalljonerna har.
Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av neurodegenerativa sjukdomar och drabbar miljoner världen över. Aggregeringen av amyloid-β (Aβ)-peptiden är nära associerad med sjukdomens patologi, där metalljoner, i synnerhet kopparjoner Cu(II), spelar en avgörande roll för att modulera Ap-aggregation och associerade neurotoxiska processer.
I en aktuell studie, publicerad i JACS Au, ledd av forskare vid institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutet, tillsammans med CERM i Italien, presenterades för första gången molekylära strukturer av Cu(II) bunden till monomert Aβ40. Genom att använda specifikt skräddarsydda experiment med paramagnetisk kärnmagnetisk resonansspektroskopi (NMR), i kombination med simuleringar av molekylär dynamik, lyckades de få strukturell information inom den "blinda sfären" av traditionella NMR-experiment. Denna information användes sedan för att beräkna molekylära strukturer, vilket avslöjade hur Aβ-peptiden kapslar in Cu(II).
Vidare utfördes detaljerade aggregeringsdynamiska experiment för att förklara effekten Cu(II) har på fibrillering av Aβ, såväl som en global fit-analys, som avslöjade en specifik hämmande effekt Cu(II) har på förlängningsprocessen av fibrilländarna.
Dessa fynd rationaliserades sedan i en modell som beskriver den molekylära mekanismen där Cu(II) hämmar självorganisering hos Aβ genom att skapa ett komplex med monomert Aβ, vilket förhindrar bildning av fibriller.
"Vår modell är överförbar till andra relevanta metalljoner", säger biträdande lektor Axel Abelein, som tillsammans med doktor Henrik Biverstål är corresponding authors till studien. "Detta bidrar till en allmän förståelse av den inverkan metalljoner har för Aβ-aggregationen, vilket kan vara fördelaktigt för att utforma specifika medicinska strategier mot Alzheimers sjukdom."
I framtiden skulle tillvägagångssättet också kunna tillämpas på andra amyloidogena system och då hjälpa till med förståelsen av beteendet in vivo hos Aβ-aggregationen, där metalljoner är viktiga miljöfaktorer.
KI forskarnas tack till Swedish Society for Medical Research, FORMAS, Åke Wiberg foundation, Hedlund foundation, Magnus Bergvall foundation, Åhlén foundation, KI research foundation grants, foundation for geriatric diseases, Sigurd & Elsa Goljes minne foundation, JPco-fuND, Osterman foundation och iNEXT.