Aktiv Hedgehog-signalering i bindvävsceller skyddar vid tjocktarmscancer

Många cancerformer orsakas av genmutationer i de signaleringsvägar som styr celltillväxt, däribland Hedgehog-signalvägen. Men en ny studie från Karolinska Institutet, publicerad i tidskriften Nature Communications, visar överraskande att vid tjocktarmscancer har signaleringen en skyddande funktion.

Mutationer som leder till aktivering av Hedgehog-signalering orsakar nästan alla fall av basalcellscancer (en vanlig form av hudcancer) samt vissa hjärntumörer. Tidigare studier tyder på att Hedgehog-signalering även har betydelse för andra cancerformer, som tjocktarmscancer - en av de vanligaste cancerformerna i Sverige.

Påverka celltillväxten

Forskarteamet vid Institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutets campus Huddinge, med post doc Marco Gerling och professor Rune Toftgård i spetsen, har i samarbete med forskare i Holland studerat möjligheten att påverka celltillväxten i tjocktarmscancer genom att förändra Hedgehog-signaleringen.

Forskarna analyserade i ett första steg genuttryck i tjocktarmscancer med hjälp av olika databaser, med hänsyn till att tumörer består av olika celltyper utöver själva cancercellerna. Teamet hittade dock ingen aktivering av signaleringsvägen i cancercellerna men kunde bekräfta tidigare observationer att bara Hedgehog-liganden, det protein som behövs för att sätta igång signaleringsprocessen, produceras av själva cancercellerna. Hedgehog-signalvägen och uttryck av målgener aktiveras däremot specifikt i de omgivande cellerna i bindvävnaden.

Färre tumörer

För att utreda betydelsen av Hedgehog-signalering från cancerceller till bindvävsceller användes en musmodell där signaleringsvägen kan slås på specifikt i bindvävscellerna. När möss behandlades med substanser som framkallar tjocktarmscancer utvecklade mössen med aktiverad Hedgehog-signalering i bindväven betydligt färre tumörer än de med normal Hedgehog-funktion. När teamet sedan gjorde det omvända och hämmade Hedgehog-signaleringen i olika musmodeller ledde det till att mössen istället fick flera tumörer.

Forskarna kunde visa att bindvävsceller med aktiverad Hedgehog-signalering förändrar sitt genuttryck och signalerar tillbaka till tumörcellerna för att på så sätt hämma tumöruppkomst och -tillväxt.

- Resultaten visar att icke-cancerceller i tumörer har stor förmåga att påverka tumörutvecklingen. På sikt hoppas vi kunna klarlägga i detalj hur aktivering av Hedgehog-signalering i tumörens omgivande celler kan förhindra tumörtillväxt och utnyttja denna kunskap för utveckling av nya sorters läkemedel som hämmar cancerutveckling, säger Marco Gerling, studiens försteförfattare.

Forskningen har finansierats genom stöd från bland andra Cancerfonden, Vetenskapsrådet, the German Research Foundation och Ruth och Richard Julins Stiftelse.

Publikation

Stromal hedgehog signalling is downregulated in colon cancer and its restoration restrains tumour growth
Marco Gerling, Nikè V.J.A. Büller, Leonard M. Kirn, Simon Joost, Oliver Frings, Benjamin Englert, Åsa Bergström, Raoul V. Kuiper, Leander Blaas, Mattheus C.B. Wielenga, Sven Almer, Anja A. Kühl, Erik Fredlund, Gijs R. van den Brink och Rune Toftgård.
Nature Communications, publicerad online den 5 augusti 2016, doi 10.1038/NCOMMS12321