Risk-gener för sjukdomar som hjärtinfarkt och stroke identifierade

Tusentals gener och deras samverkan mellan vävnader - som ökar risken för hjärt-kärlsjukdomar - har identifierats i en ny studie publicerad i Science. Forskningen är resultatet av ett samarbete mellan Icahn School of Medicine på Mount Sinai i New York, Tartu universitetssjukhus i Estland, Karolinska Institutet och SciLifeLab i Sverige, samt AstraZeneca.

Komplexiteten i samspelet mellan de identifierade sjukdomsgenerna innefattar även processer i kärlväggen som leder till hjärtinfarkt och stroke.

- Genom att analysera genuttryck i flertalet vävnader från hundratals patienter med kranskärlssjukdom, kunde vi identifiera sjukdomsalstrande gener som antingen var specifikt aktiva i enskilda vävnader eller alternativt över flera vävnader och då organiserade i gen-nätverk som orsakar kardiometabola sjukdomar, säger professor Johan LM Björkegren, studiens huvudförfattare och sedan 1992 forskare på Karolinska Institutet.

Systematisk analys

Forskningen gjordes som en del av STARNET-studien - den första systematiska analysen av RNA-sekvensdata från blod, vaskulära och metaboliska vävnader i levande patienter med kranskärlssjukdom. RNA-sekvenser är kopior av DNA som i varje cell fungerar som mallar för proteinsyntes och på det sättet avgör om en vävnad förblir frisk eller blir sjuk.

- Genome-wide association studies (GWAS) har de senaste tio åren identifierat tusentals DNA-varianter som ökar risken för folksjukdomar, som kranskärlssjukdom. Emellertid, för att skapa möjligheter för ny diagnostik och nya behandlingar måste vi först in i en ny fas av forskning. Vi behöver identifiera de gener som regleras av dessa DNA-varianter och bidrar till sjukdomsutvecklingen. Att ta steget bortom GWAS är en förutsättning för att utveckla precisionsmedicin med individualiserad diagnostik och behandlingar, säger Björkegren.

STARNET lanserades 2007 av Björkegren i samarbete med Arno Ruusalepp, medicine doktor vid Karolinska Institutet, thoraxkirurg samt chef för thoraxkirurgin vid Tartu universitetssjukhus i Estland, och

senior medförfattare på studien. STARNET omfattar provtagning av flertalet vävnader med betydelse för kranskärlsjukdom från 600 patienter under kranskärlskirurgi.

Samspel i nätverk

Genom avancerad dataanalys fann forskarna att STARNET studien var synnerligen relevant för att identifiera sjukdomsgenerna samt hur de samspelar i nätverk som orsakar kranskärlsjukdom, relaterade tillstånd, samt Alzheimers sjukdom.

- En oväntad och därmed potentiellt viktig slutsats av studien var att vid sidan av levern så fann vi att sjukdomsgener aktiva i bukfetma är av stor betydelse för reglering av blodfettsnivåer, säger post-doc Oscar Franzén, studiens försteförfattare och systembiolog i Björkegren laboratorium.

- Till exempel, en gen som kallas PCSK9, som är inblandad i reglering av plasmanivåer av low-density lipoprotein (LDL) - det så kallade onda kolesterolet – ökar risken för höga blodnivåer av LDL på grund av hur denna gen regleras i bukfetma, inte i levern.

STARNET-studien har genomförts med stöd från University of Tartu, Estland; Estlands Vetenskapsråd; AstraZeneca och Karolinska Institutets gemensamma Translationellt forskningscenter; Clinical Gene Networks AB (partner i EU-stödda projektet CVgenes@target); Leducq-stiftelsen; CAD Genomics and Sphingonet; Ragnar Söderbergs stiftelse; Torsten Söderbergs Stiftelse; Knut and Alice Wallenbergs Stiftelse; American Heart Association; National Institutes of Health samt Veterans Affairs. Delar av studien har utförts på SciLifeLab i Stockholm och Uppsala som stöds av Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallbenbergs Stiftelse samt UPPMAX.

Björkegren, Michoel, Ruusalepp och Schadt har intressen i företaget Clinical Gene Networks AB.

Publikation

Cardiometabolic risk loci share downstream cis- and trans-gene regulation across tissues and diseases
Oscar Franzén, Raili Ermel, Ariella Cohain, Nicholas K. Akers, Antonio Di Narzo, Husain A. Talukdar, Hassan Foroughi-Asl, Claudia Giambartolomei, John F. Fullard, Katyayani Sukhavasi, Sulev Köks, Li-Ming Gan, Chiara Giannarelli, Jason C. Kovacic, Christer Betsholtz, Bojan Losic, Tom Michoel, Ke Hao, Panos Roussos, Josefin Skogsberg, Arno Ruusalepp, Eric E. Schadt, Johan L. M. Björkegren.
Science, publicerad online 18 augusti 2016, doi: 10.1126/science.aad6970