Publicerad: 2021-02-11 10:35 | Uppdaterad: 2021-02-11 12:12

Ny typ av splicing-beroende RNA-fusioner i neuroblastom kan möjliggöra ny strategi för att stoppa tumörtillväxt

Neuroblastom är en pediatrisk tumörsjukdom med olika ansikten; en del av dessa tumörer mognar ut av sig själva, en del svarar bra på behandling medan andra är dödliga trots intensiv behandling. Som i många pediatriska tumörer så har man funnit få återkommande mutationer i neuroblastom.

Två mäs står framför en vägg av gröna växter.
Johan Holmberg och Yao Shi. Foto: Shuijie Lie

Johan Holmberg och Yao Shi har precis publicerat en artikel i Nucleic Acids Research om sitt arbetet som handlar om en ny sorts splicing-beroende transkript som är sammansmältningar mellan RNA från närliggande gener i den pediatriska cancerformen neuroblastom. Där dom visar även att man med inhibitorer mot splicings-maskineriet kan stoppa uttrycket av dessa RNA-fusioner samt stoppa tumörtillväxt i en musmodell av neuroblastom.

"Vi har undersökt om det finns andra vägar för neuroblastomceller att generera alternativa, potentiellt onkogena, genprodukter utan mutationer i arvsmassan" berättar Johan.

"I vår studie så kan vi visa att neuroblastomceller uttrycker sammansmältningar mellan olika RNA-transkript vilket ger upphov till en betydligt utökad arsenal av möjliga genprodukter. Dessutom, visar vår studie att bildandet av dessa RNA-fusioner är beroende av ett hyperaktivt s.k. RNA-splitsningsmaskineri vilket i sin tur är associerat med högrisk-neuroblastom. När vi behandlade neuroblastomceller med inhibitorer riktade mot splitsningsmaskineriet så avtog uttrycket av dessa RNA-fusioner högst väsentligt fast det normala genuttrycket var i stort oförändrat. Intressant nog, så dog neuroblastomcellerna vid behandlingen med splitsningsinhibitorer, vilket andra tumörceller inte gjorde vid de låga koncentrationer vi använde".

"Dessutom kunde vi i en musmodell, med transplanterade mänskliga neuroblastomceller, framgångsrikt minska tumörtillväxten genom behandling med splitsningsinhibitorer. Sammantaget, uttrycker högrisk-neuroblastom ett stort antal RNA-fusioner och synes vara extra känsliga för störningar av splitsningsmaskineriet. Vi hoppas att identifieringen av dessa egenskaper skall möjliggöra både bättre diagnos och behandling av neuroblastom".

 

Studien är finasierad av Barncancerfonden, Cancerfonden, Knut and Alice Wallenberg Foundation, Vetenskapsrådet, Cancerforskning KI (StratCan, SFO) och Hjärnfonden.

 

Publikation

Aberrant splicing in neuroblastoma generates RNA-fusion transcripts and provides vulnerability to spliceosome inhibitors.
Shi Y, Yuan J, Rraklli V, Maxymovitz E, Cipullo M, Liu M, Li S, Westerlund I, Bedoya-Reina OC, Bullova P, Rorbach J, Juhlin CC, Stenman A, Larsson C, Kogner P, O'Sullivan MJ, Schlisio S, Holmberg J
Nucleic Acids Res 2021 Feb;():