Skip to main content
Publicerad: 2019-12-19 09:17 | Uppdaterad: 2019-12-20 08:46

Ny studie om leverhumaniserade möss som nytt modellsystem för kolesterol lipoproteinmetabolism och farmakodynamik hos människor

Forskare vid Karolinska Institutet har tillsammans med bland annat kollegor inom EU-finansierat projekt nyligen publicerat en artikel om en ny djurmodell för studier av lipoproteinmetabolism och farmakodynamik i människa. Studien är ett resultat från EU projektet HUMAN, där man använt av en ny djurmodell och nya teknologier för att studera åldrande och kardiometabola sjukdomar.

HUMAN står för Health and the Understanding of Metabolism, Aging and Nutrition” och var ett EU-finansierat projekt som pågick 2013 till 2018 och koordinerades från KI. HUMAN syftade till att studera funktionen av genetiska riskvarianter som är associerad till metaboliska sjukdomar genom att använda en unik translationsmodell av glukos- och lipidmetabolism för människor: mus med humaniserad lever och bukspottkörtel

KI-forskaren Paolo Parini, professor på institutionen för laboratoriemedicin, avdelningen för Klinisk kemi samt institutionen för medicin Huddinge, avdelningen för metabolism, har varit koordinator för EU-projektet och är den ansvarige forskaren för den aktuella studien. Han har nu tillsammans med kollegor både från KI samt Europa och USA presenterat en studie med just leverhumaniserade möss (LHM), med möss med leverceller från en mänsklig donator, som lovande modell för att studera lever- och systemmetabolism hos människa. Studien har just publicerats i tidskriften Hepatology.

Vad är bakgrunden till studien?

Photo of Paolo Parini, Department of Laboratory Medicine
Paolo Parini, Institutionen för laboratoriemedicin

Genmodifierade möss har använts i stor utsträckning för att studera sjukdomar hos människa. Det kan däremot vara svårt att direkt översätta resultaten från dessa studier direkt till människor på grund av stora artskillnader. Detta har varit en av de frågor som vi jobbat med inom projektet HUMAN. Vi vet att de modeller som används idag, klassiska modeller med genmodifierade möss, trots att de är viktiga inom preklinisk forskning har stora begräsningar som är kända. Det som oroar är att ibland kan dessa begräsningar, kan leda till felaktiga beslut och strategier, bland annat vid utveckling av nya läkemedel.

Så vad går er studie ut på?

Inom projektet HUMAN har vi använt både donerade mänskliga leverceller kallade hepatocyter, samt iPS celler, så kallade tillverkade stamceller från människa. De senare kan under en process utvecklas till hepatocyter. Dessa leverceller, eller hepatocyter, har vi sedan transplanterat in i en särskild musmodell och därmed kunnat skapa en mus där mer än 90% av alla hepatocyter i levern kommer från människa. Denna modell kallas för leverhumaniserade möss (förkortas LHM; liver humanised mice). Vi har i ett första viktigt steg i processen nu noga kartlagt denna modell och testat om modellen kan användas i relevanta fysiologiska, patofysiologiska och terapeutiska frågor för människa.

Studien som vi nu publicerat i Hepatology visar hur LHM kan användas som en personaliserad preklinisk modell, men även som en modell där vi kan studera farmakodynamik, dvs effekten av olika läkemedel. Som exempel på detta använder vi i vår studie en molekyl som stimulerar en specifik receptor (i vårt fall kärnreceptorn LXR). Vi har därmed kunnat visa att vår modell med LHM, jämför med andra modellsystem, på ett bättre sätt kan efterlikna vad som händer i människa. Detta är något som varit omöjligt i de klassiska genmodifierade musmodellerna.

Dessutom, något som vi tycker är mycket spännande är att vi genom att använda leverhumaniserade möss, en modell som är en Chimära av människa och mus, kan identifiera vissa viktiga steg i mänskliga lipoproteinmetabolismen. Vi har kunnat identifiera vad som ligger till bas för de skillnaderna i lipoproteinmetabolism som finns mellan människor och möss.

Vad har ni kommit fram till?

Väldigt kortfattat, att leverhumaniserade möss är en modell där vi kan få resultat som är relevanta för människa. Många av de artrelaterade skillnader som finns mellan möss och människor, finns inte längre i vårt modellsystem. Till exempel, till skillnad från vanliga möss, så visar LHM på ett kolesterolmönster som påminner mycket om mönstret från människa, kännetecknat av ett högt förhållande mellan lågdensitetslipoprotein (LDL) och högdensitetslipoprotein (HDL). Mer i detalj har vi identifierat att avsaknad av editering av fetttransportproteinet Apolipoprotein B (ApoB) i lever verkar vara kanske den viktiga faktorn som ligger till grund till att människor, till skillnad från möss, är ett LDL djur och inte ett HDL djur.

Vi kan även se att den fenotyp av lipoproteiner i blodet hos LHM ganska bra återspeglar den  fenotyp som vi kan se hos den mänskliga donatorn av hepaytocyterna. Vi hoppas därmed på att denna modell ska komma att användas för att personaliserade prekliniska modeller för att kunna studera särskilda blodfettsrubbningar.

För att återgå till studierna på farmakodynamik, så har vi bevistat att vi i leverhumansierade möss kunnat återskapa de negativa effekter som en LXR aktivering har orsakade i de första kliniska försöken med LXR-riktade läkemedel i människa. Vår modell har också gett oss en möjlighet att på en molekylär nivå studera effekterna av en LXR aktivering på olika gener och bevisa att den kedjereaktion som följer en aktivering skiljer sig markant från möss. Resultat från denna nya modell är på så sätt mycket mer relevanta för människa, än de resultat som man får från genmodifierade musmodeller och detta ger i sin tur en möjlighet att förkorta tiden från viktig upptäckt till implementering. 

Vad är nästa steg?

Eftersom HUMAN projektet har pågått i fem år, så har vi samlat på oss många intressanta resultat som kommer presenteras under 2020 i form av flera manuskript. Vi kommer bland annat att rapportera om effekt av olika dieter, effekter på mikrobiota och effekten på den biologiska klockan. När det gäller den biologiska klockan har HUMAN konsortium verkligen hittat nya spännande upptäckter, men det sparar vi till nästa gång.

Contact

Paolo Parini Professor/överläkare