Genetisk studie: Oväntad variation hos T-cellsreceptorgener mellan människor
Forskare från Karolinska Institutet har upptäckt att gener som kodar för T-cellsreceptorer varierar stort mellan olika personer och befolkningsgrupper, något som kan förklara varför människor reagerar olika på till exempel infektioner. Resultaten som presenteras i tidskriften Immunity visar även att vissa genvarianter härstammar från neandertalare.
T-celler som är en del av vårt immunförsvar är centrala i skyddet mot infektioner och cancer. Med hjälp av T-cellsreceptorer (TCR) känner cellerna igen främmande inkräktare och tumörceller.
– Variationen hos generna som kodar för dessa T-cellsreceptorer har hittills inte varit kartlagd, säger Gunilla Karlsson Hedestam, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet som lett studien.
Personer från olika delar av världen ingick
Med hjälp av djupsekvensering av blodprover undersökte forskarna TCR-gener hos 45 personer med ursprung från Afrika söder om Sahara, Östasien, Sydasien och Europa. Forskarna upptäckte att dessa gener varierar mycket mellan olika personer och befolkningsgrupper. Resultaten bekräftades genom analys av flera tusen ytterligare individer från det så kallade 1000 Genomes Project.
– Vi fann att varje individ, förutom enäggstvillingar, har en unik uppsättning TCR-genvarianter. Dessa skillnader ger möjliga förklaringar till varför olika personer svarar så olika på infektioner och vaccinationer, säger Martin Corcoran, forskare vid samma institution och studiens försteförfattare och fortsätter:
– Vi upptäckte 175 nya genvarianter, vilket fördubblar antalet kända TCR-genvarianter. Ett oväntat och överraskande fynd är att vissa genvarianter härstammar från neandertalare och en av dessa finns hos upp till 20 procent av nu levande människor i Europa och Asien.
Gunilla Karlsson Hedestam berättar att variationen i TCR-generna inte går att upptäcka med de standardmetoder som används vid helgenomsekvensering, men efter att gruppen utvecklat speciella djupsekvenseringsmetoder och analysmjukvara för att kartlägga B- och T-cellreceptorgener är det nu möjligt.
– Eftersom dessa gener är bland de mest föränderliga i vår arvsmassa ger resultaten också ny information om hur vårt immunförsvar har utvecklats under historiens gång. Vi är särskilt intresserade av att avslöja funktionen hos de TCR-varianter som vi har ärvt från neandertalarna. Frekvensen av dessa varianter hos moderna människor tyder på en fördel för vår biologi och vi är intresserade av att förstå detta, säger Martin Corcoran.
Kan leda till nya behandlingar
Fynden och den nya TCR-gendatabasen som forskarna nu presenterar i sin studie kan få stor betydelse för utvecklingen av nya behandlingsformer i framtiden.
– Att förstå människans genetik är grundläggande för utvecklingen av riktade behandlingar. De metoder som beskrivs i studien ger nya möjligheter, inte minst inom cancerområdet där T-celler är centrala för flera lovande typer av immunterapi, säger Gunilla Karlsson Hedestam.
Resultaten kan även kasta ljus över andra forskningsområden.
– Fynden kan leda till utvecklingen av ny diagnostik och nya behandlingsformer inom en rad medicinska discipliner, till exempel inom precisionsmedicin, säger Gunilla Karlsson Hedestam.
Vad är nästa steg i er forskning?
– Vi undersöker nu den funktionella betydelsen av flera av de nyupptäckta genvarianterna och hur de påverkar immunsvaret. Vi planerar också studier med större grupper personer för att undersöka rollen av TCR-genvariationen i sjukdomar som vi vet involverar T-celler, som infektionssjukdomar, cancer och autoimmuna sjukdomar, säger Gunilla Karlsson Hedestam.
Huvudsakliga finansiärer för studien är ERC (Europeiska forskningsrådet) och Vetenskapsrådet.
Publikation
“Archaic humans have contributed to large-scale variation in modern human T cell receptor genes”, Martin Corcoran, Mark Chernyshev, Marco Mandolesi, Sanjana Narang, Mateusz Kaduk, Kewei Ye, Christopher Sundling, Anna Färnert, Taras Kreslavsky, Carolina Bernhardsson, Maximilian Larena, Mattias Jakobsson, Gunilla B. Karlsson Hedestam, Immunity, online den 15 februari 2023, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.026