Publicerad: 2021-03-26 16:00 | Uppdaterad: 2021-03-26 17:42

De belyser hur neuronal celldöd inträffar vid bakteriell meningit

Iovino forskargrupp framför Aulan i Solna.
Iovino Lab, våren 2021. Foto: Stefan Zimmerman.

Forskare vid Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset, Wenner-Greninstitutet och Stockholms universitet har länge forskat inom bakteriell hjärnhinneinflammation och funnit på vilket sätt bakterier interagerar med nervceller och därmed orsakar neuronal celldöd. Resultaten av studien presenteras i PloS Pathogens.

Porträtt på Federico Iovino, framför Aula Medica i Solna
Federico Iovino. Foto: Stefan Zimmerman

Vi bad Federico Iovino, gruppledare för Iovino Laboratory, vid institutionen för neurovetenskap, samt studiens huvudförfattare, att klargöra några av studiens viktigaste punkter.

– Vi anser att denna studie utgör ett viktigt steg framåt inom bakteriell hjärnhinneinflammation, en livshotande inflammation i hjärnhinnorna som uppstår till följd av en bakteriell infektion i hjärnan. En viktig fråga om bakteriell hjärnhinneinflammation är den dåliga livskvaliteten efter sjukdomen. Faktum är att även om bakterieinfektionen i hjärnan är mer eller mindre botad, så lider 50% av de överlevande av hjärnskador orsakade av bakterieinfektionen, såsom kognitiva och motoriska funktionshinder, hörselnedsättning eller andra neurologiska brister.

‒ Litteraturen saknade kunskap om den molekylära mekanismen som ligger bakom neuronal skada orsakad av bakteriella infektioner i hjärnan. Vad vi visste var i huvudsak att nervceller dödas eller skadas allvarligt på grund av infektionerna, men vi visste inte hur neuronal celldöd inträffade. Med denna studie har vi förstått den mekanism som används av Streptococcus pneumoniae, den främsta etiologiska orsaken till bakteriell hjärnhinneinflammation, för att interagera med nervceller och orsaka neuronal celldöd.

Varför är detta viktigt och hur kan resultaten användas?

‒ Vi lever i en tid då bakterieinfektioner utgör en allvarlig börda. Även om vi har tillgång till antibiotika och vaccinationer så orsakar bakterieinfektioner fortfarande hundratusentals dödsfall över hela världen. Antibiotikaresistens är ett ständigt hot att möta på sjukhusen, säger Federico Iovino.

‒ Dessutom är det särskilt svårt att behandla hjärnan från infektioner eftersom läkemedel behöver tränga igenom blod- och hjärnbarriären för att komma in i hjärnan och utrota infektionerna. Kunskapen om hur bakterier interagerar med nervceller som orsakar neuronal skada är särskilt viktig eftersom vi nu kan utveckla nya terapeutiska strategier för att förhindra interaktionen mellan bakterie och neuron för att skydda nervceller.

Porträtt av Mahebali Tabusi, taget utomhus en solig dag med vattnet som bakgrund.
Mahebali Tabusi, tidigare medlem i Federico Iovinos forskargrupp. Foto: Privat.

Hur genomfördes studien?

‒ Studien inleddes i början av 2019, efter att ett projektförslag om en bidragsansökan skickats in. Tack vare en imponerande hängivenhet från min forskargrupp, och i synnerhet från Mahebali Tabusi, försteförfattare och tidigare forskare i min grupp, kunde denna studie slutföras inom loppet av två, förklarar Federico Iovino.

‒ Vi kunde i studien visa att pneumokocker använder sina proteiner RrgA och pneumolysin (Ply) för att interagera med det β-aktin som exponeras på neuronalt plasmamembran, och att det är genom dessa interaktioner som bakterier sedan kan invadera nervceller och orsaka neuronal celldöd. Viktigt är att all data i studien validerades med hjälp av mänskliga primära nervceller, som in vitro-modell, och med en experimentell hjärnhinneinflammationmus som in vivo-modell, vilket förtydligar och understryker betydelsen av våra resultat.

Vad blir nästa steg?

‒ Även om andra eukaryota celler dör och byts ut, så är det många nervceller som aldrig ersätts när de skadas eller dör. Därför är det viktigt att skydda nervcellerna från alla skador som en bakteriell infektion skulle kunna orsaka.

‒ I denna studie skulle vi, genom att använda antikroppar riktade mot β-aktin, kunna förhindra att bakterier interagerar med nervceller, och därmed se till att in vitro-nervceller överlever en bakterieinfektion. Vi vill nu ta ytterligare ett steg framåt och utveckla ett förhållningssätt för att blockera interaktionen mellan pneumokocker och neuroner in vivo, avslutar Federico Iovino.

Publikation

Neuronal death in pneumococcal meningitis is triggered by pneumolysin and RrgA interactions with β-actin.
Tabusi M, Thorsdottir S, Lysandrow M, Narciso AR, Minoia M, Srambickal CV , Widengren J, Henriques-Normark B, Iovino F.
PLoS Pathog. 2021 Mar 24;17(3):e1009432. doi: 10.1371/journal.ppat.1009432. eCollection 2021 Mar.

Kontakt

Federico Iovino Forskarassistent