3D-bilder visar kroppens skydd mot urinvägsinfektion

Forskare vid Karolinska Institutet har för första gången kunnat visa detaljerade bilder av det unika skyddsnät som varje dag jobbar för att skydda våra kroppar från urinvägsinfektioner. Samma byggstenar som skyddar oss från bakterier i urinvägarna spelar också en nyckelroll vid vissa kroniska njursjukdomar. Genom att analysera 3D-bilderna kan vi bättre förstå de mutationer som orsakar dessa njursjukdomar, skriver forskarna i studien som publiceras i tidskriften PNAS.

Varje år drabbas 150 miljoner människor av urinvägsinfektion, vilket gör åkomman till den vanligaste icke-smittsamma bakterieinfektionen världen över. Kvinnor är mest utsatta, varannan kommer att få urinvägsinfektion någon gång i livet. Bland män är det inte alls lika vanligt, men för den som drabbas kan det bli mycket allvarligt.

Eftersom våra urinvägar, till skillnad från exempelvis näsan, inte har något skyddande slem som hjälper till att hålla bakterier borta, har kroppen utvecklat en annan strategi för att skydda sig mot angrepp utifrån. Varje dag producerar våra njurar ett sockerrikt protein, uromodulin. När detta protein släpps ut i urinvägarna och träffar på saltjoner, kan det omvandlas till ett slags vattenlösligt nät. Nätet innehåller mängder med socker som är mycket likt det socker som finns på väggarna i urinvägarna.

Sockret i nätet fungerar därför effektivt som lockbete åt bakterierna som försöker angripa våra kroppar genom urinvägarna. I stället fastnar bakterierna i skyddsnätet, där de oskadliggörs, innan de försvinner ut från kroppen när vi kissar.

Nu har en forskargrupp på Karolinska Institutet för första gången lyckats analysera uromodulins beståndsdelar i detalj.

– Med hjälp av däggdjursceller producerade vi uromodulin, dels som nät som vi kunde undersöka genom mikroskop, och dels i en form som kan kristalliseras, säger Luca Jovine, professor i strukturbiologi vid institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutet och forskningsledare för den aktuella studien.

Proteinkristallografi

För att få en 3D-bild av uromodulins struktur använde forskarna proteinkristallografi. Genom att bombardera uromodulinkristallerna med röntgen kunde forskarna få fram en 3D-bild med hög upplösning av molekylen i kristallerna.

– På det sättet har vi för första gången lyckats visa hur uromodulin, det mest förekommande proteinet i urinen, ser ut i detalj, säger han.

Informationen har även betydelse för förståelsen bakom vissa kroniska njursjukdomar.

– När vi nu känner till uromodulins komplexa struktur blir det lättare att försöka sätta sig in i och förstå mutationer som kan ligga bakom kroniska njursjukdomar, säger Luca Jovine.

Luca Jovine är också knuten till nystartade Centrum för innovativ medicin (CIMED) vid Karolinska Institutets campus i Huddinge. Forskningen har finansierats med anslag från Vetenskapsrådet, Göran Gustafssons Stiftelse, Sven och Ebba-Christina Hagbergs stiftelse, EMBO Young Investigator Programme och Europeiska forskningsrådet under EU:s sjunde ramprogram. Samarbetspartner är Luca Rampoldi vid San Raffaele Scientific Institute i Milano och Daniele de Sanctis vid ESRF synkrotron i Grenoble.

Publikation

A structured interdomain linker directs self-polymerization of human uromodulin
Marcel Bokhove, Kaoru Nishimura, Martina Brunati, Ling Han, Daniele de Sanctis, Luca Rampoldi, Luca Jovine
PNAS, online the week of 25-29 January 2016, doi: 10.1073/pnas.1519803113