Studie visar hur en psykiatrisk riskgen kan påverka hjärnans utveckling
Studien, som letts av professor Per Uhlén, presenterar en modell och mekanism för hur riskgenen CACNA1C påverkar hjärnans funktion och risken för psykiatrisk sjukdom.
Vid Karolinska Institutet, institutionen för Medicinsk Biokemi och Biofysik, har professor Per Uhlén och kollegor undersökt betydelsen av genen CACNA1C under hjärnans utveckling. CACNA1C kodar för en jonkanal som styr kalcium (Ca2+) koncentrationen i cellen genom att öppnas vid ökad elektrisk aktivitet. Stora genetiska studier har tidigare visat att CACNA1C är involverad i både bipolär sjukdom och schizofreni, men hur är fortfarande olöst.
Spontan aktivitet
Uhléns forskargrupp har tidigare visat att omogna neuron i den embryonala hjärnan uppvisar spontan elektrisk och Ca2+-aktivitet som stimulerar komplexa nätverkskretsar som reglerar viktiga processer under hjärnans utveckling, inklusive celldelning och celldifferentiering.
– Vi visar att CACNA1C sannolikt spelar en viktig roll i denna aktivitet. Med hjälp av en matematisk modell kan vi simulera både den elektriska aktiviteten och Ca2+-aktiviteten i ett cellnätverk och studera effekten på nätverket när vi finjusterar vissa parametrar kopplade till CACNA1C, säger Per Uhlén.
De fann att CACNA1C fungerar som en molekylär switch som kan stimulera omfattande nätverksaktivitet. De matematiska simuleringarna kunde också bekräftas genom elektrofysiologiska experiment, där applicering av en liten ström på 1 pA, motsvarande endast en jonkanal, kunde utlösa spontan nätverksaktivitet.
Förändrad hjärnanatomi
Forskarna testade också effekten av att slå ut Cacna1c i framhjärnan hos möss, vilket ledde till mindre spontan aktivitet i omogna neuron och förändringar i storleken på olika specifika hjärnregioner. Dessutom fann de att möss visade tecken på ökad ångest när Cacna1c slogs ut.
– Våra resultat ger viktig funktionell och molekylär information om mekanismer som är involverade i hjärnans utveckling. Vi hoppas att dessa resultat kommer att bidra till utvecklingen av nya terapier för patienter med psykiatriska sjukdomar som är kopplade till CACNA1C, säger Per Uhlén.
Sammanfattningsvis visar studien en modell och mekanism för hur riskgenen CACNA1C påverkar cellsignalering, hjärnans utveckling och risken för psykiatrisk sjukdom.
Publikation
Disrupted Cacna1c gene expression perturbs spontaneous Ca 2+ activity causing abnormal brain development and increased anxiety, Erik Smedler, Lauri Louhivuori, Roman A Romanov, Débora Masini, Ivar Dehnisch Ellström, Chungliang Wang, Martino Caramia, Zoe West, Songbai Zhang, Paola Rebellato, Seth Malmersjö, Irene Brusini, Shigeaki Kanatani, Gilberto Fisone, Tibor Harkany, Per Uhlén, Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Feb 15;119(7):e2108768119, doi: 10.1073/pnas.2108768119.