Sårbara mänskliga motorneuron kan räddas från degeneration
Forskare vid Karolinska Institutet avslöjar mekanismer för olika neuroners sårbarhet och motståndskraft i sjukdomen spinal muskelatrofi genom att undersöka genaktivitetsdynamiken i olika neuron i en musmodell. Studien publicerades nyligen i tidskriften Genome Research.
I sjukdomen spinal muskelatrofi (SMA), som företrädesvis drabbar små barn under två år, degenererar de så kallade motorneuron som styr all skelettmuskulatur i kroppen. Det finns dock vissa grupper av motorneuron som, av okänd anledning, är selektivt motståndskraftiga, bland annat de okulära motorneuronen som styr ögonmusklerna.
– Spinal muskelatrofi orsakas av en förlust av ”survival motor neuron protein 1” (SMN1). SMN1 proteinet finns i alla celler i kroppen och är nödvändigt för bland annat metabolism av ribonukleinsyra (RNA), budbärarmolekylerna av vår arvsmassa, förklarar Eva Hedlund, forskargruppsledare vid institutionen för neurovetenskap.
Hur kan en förlust av just detta protein drabba motorneuronen så hårt?
– Gener som är aktiva inom specifika neuronala typer definierar cellernas unika identiteter och funktioner samt även deras mottaglighet för olika degenerativa sjukdomar, berättar Eva Hedlund.
– Faktorer inom själva motorneuronen verkar vara avgörande när det gäller deras känslighet i spinal muskelatrofi, säger Susanne Nichterwitz, tidigare doktorand i gruppen och förstaförfattare till studien, och numer postdoktoral forskare vid UCLA, CA.
– Detta ledde oss att anta att inneboende egenskaper också påverkar motståndskraften hos vissa neuron, fortsätter Susanne Nichterwitz.
För att avslöja mekanismerna bakom neuronens sårbarhet och motståndskraft i SMA undersökte forskarna genaktivitetsdynamiken hos flera grupper av känsliga och motståndskraftiga neuron i en musmodell av sjukdomen genom att studera budbärar-RNA som visar vilka gener som är aktiva.
Vilka är det viktigaste resultaten?
– Vår analys visar bland annat att alla neuron har ett unikt svar på förlusten av SMN1. Vid varje enskild tidpunkt av sjukdomen påvisar neuronen ett unikt transkriptionellt svar vilket betyder att för att förstå sjukdomen och cellers anpassning till denna, behöver man studera celler longitudinellt, säger Eva Hedlund.
– Vi kunde också visa att okulära motorneuron påvisar unika anpassningsmekanismer under sjukdomsförloppet som kan förklara deras motståndskraft, fortsätter Susanne Nichterwitz.
Nyligen godkändes de första läkemedelsbehandlingarna för spinal muskelatrofi, riktade mot just SMN, och med mycket lovande resultat, men de gynnsamma effekterna varierar beroende på tidpunkt för behandlingen och sjukdomens svårighetsgrad.
Patienterna kommer med stor sannolikhet att gynnas av ytterligare kompletterande behandlingar som syftar till att bevara eller förbättra motorisk funktion.
– Vi hoppas att de faktorer vi identifierat i okulära motorneuron, inklusive Gdf15, som verkar fungera som ett försvar mot sjukdomen, kan användas som kompletterande behandlingar för patienter för att bevara känsliga motorneuron, säger Eva Hedlund.
Studien har finansierats av Vetenskapsrådet, European Union Joint Programme for Neurodegenerative Disease (JPND), Swiss National Science Foundation och Karolinska Institutet.
Publikation
"LCM-seq reveals unique transcriptional adaptation mechanisms of resistant neurons and identifies protective pathways in spinal muscular atrophy".
Nichterwitz S, Nijssen J, Storvall H, Schweingruber C, Comley LH, Allodi I, van der Lee M, Deng Q, Sandberg R, Hedlund E
Genome Research, Published in Advance August 20, 2020, doi:10.1101/gr.265017.120