Så orsakar Parkinson-läkemedlet Levodopa psykiatriska besvär
Forskare vid Karolinska Institutet har identifierat en mekanism som orsakar en allvarlig psykiatrisk komplikation vid dopaminersättningsterapi för Parkinsons sjukdom. Resultaten av dessa fynd publicerades nyligen i Molecular Psychiatry.
Behandlingen av Parkinsons sjukdom bygger till stor del på administrering av Levodopa. Användningen av detta läkemedel är begränsad på grund av utvecklingen av psykiatriska komplikationer, inklusive ett tillstånd liknande drogmissbruk, kallat dopamindysregulationssyndrom (DDS).
– Vi har identifierat en mekanism som ligger till grund för DDS och funnit att behandling med Levodopa i en experimentell modell av Parkinsons sjukdom leder till onormal aktivering av en specifik grupp nervceller som finns i hjärnans belöningssystem och som är involverade i effekterna av beroendeframkallande substanser, förklarar Gilberto Fisone, professor vid institutionen för neurovetenskap och huvudförfattare till studien.
Denna förändring i överföringen leder till dysreglering av specifika proteiner som är involverade i neuronal funktion, vilket utgör ett potentiellt mål för interventioner mot psykiatriska störningar hos Parkinsonpatienter.
Varför är resultaten viktiga?
DDS påverkar cirka fem procent av Parkinsonpatienter som behandlas med Levodopa och innebär en patologisk överkonsumtion av medicinering.
– Patienter med DDS känner sig undermedicinerade, ignorerar rekommenderade doseringsscheman och självmedicinerar till en nivå som ofta leder till ytterligare komplikationer, såsom dyskinesi, säger Gilberto Fisone.
DDS utgör ett stort problem för patienterna och deras anhöriga. Man vet dock inte mycket om de mekanismer som är inblandade i denna sjukdom. Identifieringen av en specifik uppsättning nervceller som patologiskt modifieras av Levodopa och som har ett orsakssamband med ett beroendeframkallande beteende ger denna information, vilket banar väg för framtida identifiering av åtgärder som kan förbättra behandlingen av Parkinsons sjukdom.
Studien baserades på användningen av en gnagarmodell av Parkinsons sjukdom som återskapar dess komplexa patologi. Forskarna fann att den beroendeliknande effekten av Levodopa berodde på dess förmåga att hyperaktivera en grupp neuroner som uttrycker dopamin D1-receptorn (D1R) i basala ganglierna.
Nästa steg
Nästa steg är att undersöka den möjliga inblandning i DDS av Delta-FosB, en viktig regulator av genuttryck som är inblandad i drogberoende. Delta-Fos B-nivåer höjs i D1R-uttryckande nervceller efter administrering av Levodopa.
– Vår hypotes är att vi genom att kontrollera överuttryck av Delta-FosB via genetiska ingrepp också kan motverka DDS, säger Gilberto Fisone.
Studien finansierades huvudsakligen av Vetenskapsrådet, Karolinska Institutet och Karolinska Institutet/National Institutes of Health (NIH) doktorandprogram.
Publikation
Rewarding properties of L-Dopa in experimental parkinsonism are mediated by sensitized dopamine D1 receptors in the dorsal striatum.
Plewnia C, Masini D, Fisone G
Mol Psychiatry 2024 Sep;():