Ny princip för aktivering av cancergener upptäckt
Forskare har länge vetat att vissa gener kan vara cancerframkallande när de blir för aktiva, men exakt vad som händer inne i cellkärnan när cancern utvecklas har hittills varit ett mysterium. Forskare vid Karolinska Institutet har nu funnit en ny mekanism som gör vissa cancergener överaktiva. Resultaten, som publiceras i Nature Genetics, skapar förutsättningar för helt nya strategier att bekämpa cancer.
En gen som kallas MYC är central för normal celltillväxt, men om genen muteras och/eller överaktiveras kan det leda till onormal celltillväxt och cancer. Det är känt sedan tidigare att så kallade superförstärkare, stora regioner som uppstår i närheten av cancergener i arvsmassan, kan på något sätt göra MYC-genen överaktiv.
Den aktuella studien ökar förståelsen för hur denna process går till och visar på betydelsen av kommunikationen mellan cellens kärna och miljön utanför cellkärnan, den så kallade cytoplasman. Med hjälp av nya laboratorietekniker och datormodeller visar forskarna att signalmolekylen WNT laddar superförstärkaren med proteiner som lockar MYC-genen till cellkärnans porer. Porerna sitter i cellkärnans membran och kontrollerar flödet av information mellan cellkärnan och cytoplasman.
WNT + superförstärkare = MYC vid kärnporerna
När MYC-genen förankrats till kärnporerna, och kopierats till så kallat budbärar-RNA (mRNA), ökar chansen mångfaldigt att mRNA exporteras från cellkärnan till cytoplasman. mRNA fungerar som en mall för bildandet av MYC-proteinet som styr cellens tillväxtförmåga. Eftersom mRNA inte bryts ned lika effektivt i cytoplasman som i cellkärnan leder detta till onormalt förhöjda nivåer av MYC-proteinet och därmed okontrollerad cancertillväxt.
Genom att använda läkemedel som slår ut WNT-signaleringen kunde forskarlaget förhindra att superförstärkaren slussar och förankrar MYC-genen till cellkärnans porer. Detta resulterade i normala nivåer av MYC-proteinet i cytoplasman utan påverkan på bildandet av mRNA.
Nytt perspektiv
– Våra resultat ger ett helt nytt perspektiv på hur cancergener kan överaktiveras. Eftersom principen är specifik för cancerceller öppnas möjligheten för nya riktade läkemedel som inte skadar normala celler, säger Anita Göndör, forskare vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet som lett studien tillsammans med Rolf Ohlsson vid samma institution.
Nästa steg blir att identifiera nya läkemedel som slår ut olika delar av processen. Förhoppningen är att ta fram en ny generation av mer skonsamma cancerbehandlingar än till exempel strålning och cellgiftsbehandling som slår ut många normalt växande celler och får negativa bieffekter.
– Styrkan i vår studie är att den har identifierat tidigare okända processer vilket ökar möjligheten för att kombinera olika läkemedel och därmed bädda vägen för en betydligt effektivare behandling av cancerpatienter, säger Rolf Ohlsson.
Studien har finansierats med anslag från Vetenskapsrådet, Barncancerfonden, the Marie Skłodowska-Curie actions, Åke Wibergs stiftelse, Cancerföreningen, Lundbergsstiftelserna, Karolinska Institutet, Novo Nordisk Fonden, China Scholarship Council och Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.
Publikation
”WNT signaling and AHCTF1 promote ongogenic MYC expression through super-enhancer-mediated gene gating,” Barbara A Scholz, Noriyuki Sumida, Carolina Diettrich Mallet de Lima, Ilyas Chachoua, Mirco Martino, Ilias Tzelepis, Andrej Nikoshkov, Honglei Zhao, Rashid Mehmood, Emmanouil G Sifakis, Deeksha Bhartiya, Anita Göndör* and Rolf Ohlsson*, Nature Genetics, 29 november, 2019, doi: 10.1038/s41588-019-0535-3