Guld-innehållande cancerbehandling kan få konkurrens av andra substanser
Guldföreningen auranofin har traditionellt använts för att behandla reumatism, men utvärderas också för behandling av olika cancerformer. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet att andra molekyler, som hämmar samma system i kroppen, har en mer precis effekt än auranofin och därför kan ha större potential som cancerbehandling. Resultaten har publicerats i tidskriften Redox Biology.
Guldföreningen auranofin klassas av WHO (Världshälsorganisationen) som ett antireumatiskt medel, och är en aktiv komponent i läkemedlet Ridaura. För närvarande utvärderas också auranofin i en rad kliniska prövningar som möjlig behandling mot cancer.
En förklaring till forskarnas stora intresse är att auranofin hämmar proteinet thioredoxinreduktas, TrxR, som har en viktig roll i thioredoxin-systemet. Detta system finns hos alla däggdjur och skyddar kroppens celler mot den biokemiska process som kallas oxidativ stress. Men det skyddar även cancerceller, vilket bland annat innebär att effekten av olika cancerbehandlingar minskar. TrxR, som påverkar cellers tillväxt och överlevnad, är dessutom uppreglerat vid vissa cancerformer.
– Det finns ett stort intresse för möjligheten att hämma thioredoxin-systemet vid behandling mot cancer, men idag innebär det risken att friska celler skadas och dödas. Målet är att framtidens TrxR-hämmare ska vara så precisa som möjligt, säger Elias Arnér, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, och delad sisteförfattare.
Höga nivåer av oxidativ stress
Forskarna har studerat effekterna av auranofin i muscancerceller (lungadenokarcinom och melanom) och jämfört med andra TrxR-hämmande molekyler som kallas TRi-1 och TRi-2 (Thioredoxin Reductase inhibitors 1 och 2). TRi-1 och TRi-2 har nyligen utvecklats av Elias Arnérs forskargrupp och visar anticancereffekter i musmodeller.
Med hjälp av nya metoder för att analysera cellernas samlade proteiner (proteomik) tyder studien på att TRi-föreningarna är mer exakta i sin effekt än auranofin. Resultaten visar bland annat att auranofin orsakar mycket höga nivåer av oxidativ stress och har flera andra effekter som inte verkar relatera till hämning av TrxR. Men också att TRi-1 verkar vara den mest specifika TrxR-hämmaren som hittills beskrivits.
– Våra resultat har betydelse för fortsatta studier av auranofins verkningsmekanism och bieffekter. Genom att nu jämföra med de mer specifika molekylerna TRi-1 och TRi-2 kommer fynden förhoppningsvis att bidra till den fortsatta utvecklingen av TrxR-hämmare för cancerterapi, säger Roman Zubarev, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, och delad sisteförfattare.
Studien finansierades av Knut and Alice Wallenbergs Stiftelse, Karolinska Institutet, Cancerfonden och Vetenskapsrådet. Elias Arnér är meduppfinnare och delägare till patent på TRi-1- och TRi-2-föreningar som för närvarande utvecklas för klinisk användning.
Publikation
“Comprehensive chemical proteomics analyses reveal that the new TRi-1 and TRi-2 compounds are more specific thioredoxin reductase 1 inhibitors than Auranofin”. Pierre Sabatier, Christian M. Beusch, Radosveta Gencheva, Qing Cheng, Roman Zubarev, Elias S.J. Arnér. Redox Biology, online 11 november 2021, doi: 10.1016/j.redox.2021.102184.