Forskare presenterar genombrottsforskning inom antikroppsutveckling
Perfekt kontrollerade proteinsaxar på molekylnivå avslöjar antikroppars bindningsställen och möjliggör framtagande av nya monoklonala antikroppar riktade mot medicinskt viktiga målprotein som tidigare ansågs vara omöjliga att nå med antikroppar.
Karolinska Institutet, det svenska bioteknikföretaget Oblique Therapeutics AB samt Göteborgs Universitet och flera lokala bioteknikbolag, har den 16 april 2021 publicerat lovande forskningsresultat i den högt ansedda vetenskapliga tidskriften Science Advances (AAAS), under rubriken "Rational antibody design for undruggable target using kinetically controlled biomolecular probes.
I den expertgranskade artikeln beskrivs hur Oblique Therapeutics teknik AbiProt® som baseras på nanoteknik och proteomik, kan användas för att ta fram och utveckla farmakologiskt skräddarsydda antikroppar mot kliniskt viktiga målproteiner relaterade till sjukdomar som allmänt anses vara omöjliga att behandla med antikroppar.
Resultaten kan vara av mycket stor betydelse för svensk forskning inom biologiska läkemedel och svensk läkemedelsutveckling-och i förlängning för miljontals patienter som är i behov av nya eller förbättrade mediciner.
Direkt tillgång till högupplöst molekylär information
- Vi har tagit en helt ny approach till antikroppsutveckling genom att använda egenutvecklade high-tech verktyg, algoritmer och biologisk mass spektroskopi (proteomik). Vi har vänt upp och ner på traditionell antikroppsutveckling och frågat oss-kan man börja utvecklingen av en antikropp genom att först förstå var den binder till ett protein? Genombrottet består i att vi direkt får tillgång till högupplöst molekylär information i form av sekvensbestämmda bindningsställen för antikroppar (jämför; sekvensbestämning i DNA och RNA). Informationen får vi fram genom att lura ett målprotein att en typ av proteinsaxar (proteaser) är antikroppar under vissa experimentella omständigheter. Sen kan vi använda denna sekvensinformationen för skalbar läkemedelsutveckling” (jämför; till exempel rekombinant DNA teknologi och CRISP-CAS9), säger gruppledare vid Institutionen för fysiologi och farmakologi på KI och VD för Oblique Therapeutics, Professor Owe Orwar, som har lett studien.
- En viktig aspekt av uppfinningen är att tekniken kan appliceras direkt på nativa läkemedelstargets. Vi kan därför jobba med sjukdomsrelevanta protein som befinner sig i dynamiska strukturer och former som är svåra att fånga in med andra tekniker. Den högupplösta informationen vi får fram om bindningsställets beskaffenhet på molekylnivå (enskilda aminosyror i peptidsekvenser, så kallade epitop) leder till att vi i de allra flesta fall kan identifiera en högaffin antikropp”, säger Dr. Carolina Trkulja, förste författare och CSO på Oblique Therapeutics.
- Från denna detaljerade information på molekylnivå kan vi sen designa antigen som används för immunisering eller screening (exempelvis phage-display). Antikropparnas farmakologiska profil kan i vissa fall programmeras in i antikroppens funktion från början och vi kan få fram exempelvis antagonistiska eller agonistiska antikroppar mot många målprotein. Detta är ett mycket stort medicinskt/farmakologiskt genombrott, och till skillnad från traditionella antikroppstekniker som är applicerbara på ett fåtal farmakologiska targets eller målproteiner-så kan AbiProt® adressera i stort sett hela det drogbara humana proteomet, säger Docent Kent Jardemark, gruppledare vid Institutionen för fysiologi och farmakologi på KI.
Potential att bidra till flera behandlingsområden
Två exempel på sådana antikroppar presenteras i artikeln. Den ena typen av antikroppar används mot hTRPV1, ett kliniskt validerat målprotein för behandling av smärta. Den andra typen används mot KRAS, en mycket relevant onkogen med kritisk betydelse för etiologin i många aggressiva cancertyper, exempelvis pankreascancer. Dessa målproteiner har tidigare ansetts vara "undruggable" med antikroppar. Dessa tidiga fynd har potential att bidra till utvecklingen av nya antikroppsläkemedel för flera behandlingsområden med stora medicinska behov.
- KRAS är muterat vid 80% av bukspottkörtelcancer- och 30% av kolorektal cancer-fallen. Denna forskning innebär att vi är ett steg närmare att utveckla en effektivare farmakologiska behandling för att bekämpa dessa stora grupper av K-RAS-muterade cancerformer, säger Dr. Monica Marcus, Institutionen för fysiologi och farmakologi på KI.
- Vi hoppas att arbetet i det långa perspektivet kommer leda till ett antal nya antikroppsterapier mot stora sjukdomsområden som idag saknar effektiva behandlingsmetoder, säger förste författaren Oscar Jungholm, doktorand vid Institutionen för fysiologi och farmakologi på KI.
Andra antikroppar under utveckling är: TRPA1, smärta, hosta samt Trx, metastaserad cancer och Sars-Cov2.
Författare
Carolina L. Trkulja, †, Oscar Jungholm, †, Max Davidson, †, Kent Jardemark, Monica M. Marcus, Jessica Hägglund, Anders Karlsson, Roger Karlsson, Joseph Bruton, Niklas Ivarsson, ▼, Sreesha P. Srinivasa, Alexandra Cavallin, Peder Svensson, Gavin D.M. Jeffries, Maria-Nefeli Christakopoulou, Anna Reymer, Anaswara Ashok, Gabriella Willman, Daniela Papadia, Emma Johnsson och Owe Orwar.
† Dessa författare bidrog lika mycket till detta arbete.
Arbetet bakom artikeln har tagit sex år att genomföra och har fått stöd från Vinnova.
Konkurrerade intressen
C.L.T., M.D., J.H., S.P.S., G.W., A.R., A.A., D.P., E.J., och O.O. har förklarat ekonomiska konkurreande intressen. De är anställda av Oblique Therapeutics. Utöver det har C.L.T., M.D., J.H., och O.O. aktier i företaget. R.K., A.K., och P.S. har mottagit konsultarvode från Oblique Therapeutics. O.O. och C.L.T. är uppfinnare av en patent applikation relaterat till detta arbete hos Oblique Therapeutics (no. PCT/EP2016/057164). O.O., C.L.T., och M.D. är uppfinnare av en patentapplikation relaterat till till detta arbete hos Oblique Therapeutics (no. PCT/EP2017/072001). O.O., C.L.T., M.D., och J.H. är uppfinnare av en patentapplikation till detta arbete hos Oblique Therapeutics (no. PCT/EP2017/075532). C.L.T. och M.D. är uppfinnare av en patentapplikation till detta arbete hos Oblique Therapeutics (no. PCT/EP2020/085629). C.L.T. och M.D. är uppfinnare av en patentapplikation till detta arbete hos Oblique Therapeutics (no. PCT/EP2021/054614).