Ny avhandling ger insikter om hur vi åldras
Lara Garcia Merino från avdelningen för integrativ kardiovaskulär, cancer- och åldrandeforskning (ICCA) vid institutionen för medicin, Huddinge (MedH), försvarar sin avhandling med titeln "Cell-type-specific dynamics of somatic mutation accumulation in age-related vascular and skeletal muscle dysfunction", den 23 oktober. Handledare är Maria Eriksson.
Vad handlar din avhandling om?
Jag har fokuserat på två övergripande huvudområden. Det ena är progeria, en mycket sällsynt sjukdom där barn uppvisar ett kraftigt förtida åldrande och avlider tidigt till följd av hjärt-kärlsjukdom. En del av avhandlingen har fokuserat på att förstå hur artärerna förändras under sjukdomsutvecklingen i en musmodell för progeria.
Avhandlingen har även fokuserat på att studera mutationer i DNA som uppstår efter befruktningen, så kallade somatiska mutationer. Somatiska mutationer är kända för att ansamlas i många organ under det naturliga åldrandet, även om deras konsekvenser för vävnaders funktion fortfarande är omdiskuterade. Vi undersökte om somatiska mutationer ansamlades i artärerna hos progeriamössen. Parallellt studerade vi om en experimentell ökning av antalet mutationer i muskler under muskelregeneration kunde påverka denna process negativt.
Vilka är de viktigaste resultaten?
Vi har observerat att två olika celltyper i progeriamössens aortabåge, vaskulära glattmuskelceller (VSMC) och fibroblaster, reagerar olika på sjukdomen. VSMC blir successivt dysfunktionella och dör. Fibroblaster däremot förändrar främst sin fenotyp utan tydliga tecken på omfattande cellulär stress. Denna heterogenitet syns även i en särskild typ av molekyler, lång icke-kodande RNA (lncRNA), som uppvisade olika profiler i respektive celltyp under sjukdomsförloppet.
Dessutom ansamlade både VSMC och fibroblaster fler somatiska mutationer i progeriamössen än i normala möss. Anmärkningsvärt nog ansamlade VSMC mutationer snabbare än fibroblaster.
Parallellt visade vi att en ökning av antalet somatiska mutationer i muskler under regenerering efter en skada ledde till mindre effektiv regeneration och nedsatt styrka.
Hur kan den kunskapen komma människor till nytta?
Avhandlingen kan bidra till att förbättra människors hälsa på flera olika sätt. Våra resultat om ansamling av somatiska mutationer vid progeria och deras påverkan på muskelregeneration belyser betydelsen av somatiska mutationer i den övergripande åldrandeprocessen och bidrar till en bättre förståelse av hur vi åldras. Dessutom öppnar detta dörren för att utforska behandlingar mot åldrande som riktar sig mot somatiska mutationer.
När det gäller progeria visar våra resultat att behandlingar bör vara celltypsspecifika och sättas in tidigt, innan permanenta cellskador, såsom somatiska mutationer, har hunnit ansamlas. Vi hoppas också att de lncRNA som identifierats i studien kan användas i framtida forskning och på sikt utvärderas som potentiella terapeutiska måltavlor.
Vilka mål har du för framtiden?
Jag skulle vilja fortsätta studera cellulära och molekylära sjukdomsmekanismer, särskilt inom kärlsjukdomar såsom aneurysm eller ateroskleros. Ett annat alternativ är att rikta mitt forskningsfokus mot hjärtvävnad.
Disputation
Fredag 23 oktober, 10:00, Gene i Neo, Blickagången 16, Flemingsberg