Utmärkta resultat i fas 3 studie för nytt läkemedel mot akut porfyri
Akuta porfyrier är en grupp ovanliga sjukdomar som kan ge allvarliga och ibland livshotande attacker av buksmärtor, illamående och kräkningar samt förlamningar. En ny läkemedelskandidat har nu prövats i en fas 3 studie i samarbete med forskare vid Karolinska Institutet. Studien publiceras i New England Journal of Medicine.
Akuta hepatiska porfyrier (AHP) är en grupp sällsynta metabola sjukdomar orsakade av mutationer i leverns hemsyntes. Akut intermittent porfyri (AIP) är den vanligaste formen av AHP med genetisk defekt i hemsyntesens tredje steg. Vid induktion av hemsyntesens första steg, delta aminolevulinsyrasyntas 1 (ALAS1), ansamlas neurotoxiska intermediärer, aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG) vilket kan orsaka allvarliga, potentiellt livshotande akuta attacker av buksmärta, illamående, kräkningar och förlamningar. Patienter som lider av akuta attacker behandlas med en infusion av hemin. För patienter med återkommande akuta attacker används ibland förebyggande heminbehandling som kräver ständig sjukhusvård, specifika biverkningar och för patienterna nedsatt livskvalitet. I denna grupp är levertransplantation ett alternativ.
Nytt läkemedel har prövats på patienter
En ny läkemedelskandidat, givosiran, baserad på RNA-interferens (siRNA) mot ALAS1 har nu prövats på patienter med AHP. Givosiran adresseras selektivt till levern genom liganden N-acetylgalactosamin via asialoglykoproteinreceptorn.
De kliniska prövningarna har genomförts i ett nära, flerårigt samarbete med Porfyricentrum Sverige, Centrum för medfödda metabola sjukdomar, CMMS som också rekryterat majoriteten av patienterna.
En fas 1 studie publicerades i New England Journal of Medicine januari 2019 och visade att givosiran effektivt förebyggde akuta attacker hos svårt sjuka porfyripatienter som annars har begränsade behandlingsalternativ.
Givosiran prövas nu i en multinationell fas 3 studie med sammanlagt 94 patienter från 18 länder och nyligen publicerades 6-månaders data i New England Journal of Medicine. Studien visade en 74% minskning av antalet akuta attacker jämfört placebogruppen samt en acceptabel och tolererbar säkerhetsprofil. Förbättringar observerades också i ett antal sekundära ändpunkter som 90% reducerat behov av hemin, reducerade nivåer av ALA och PBG i urin, minskad daglig smärta och förbättrad livskvalitet enligt frågeformulär SF-12. Studien fortsätter i ytterligare 3 år där alla patienter nu får aktivt läkemedel.
Studien finansierades av Alnylam Pharmaceuticals, ClinicalTrials.gov number, NCT03338816.
Eliane Sardh, forskare vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, överläkare vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar, CMMS och ME Endokrinologi, Karolinska Universitetssjukhuset Solna.
Publikationer
Balwani and Sardh, et al. The New England Journal of Medicin, 2020, Vol 382(24), pp 2289-2301, Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. https://www-nejm-org.proxy.kib.ki.se/doi/full/10.1056/NEJMoa1913147.
Sardh, et al. The New England Journal of Medicine, 2019, Vol.380(6), pp.549-558, Phase 1 Trial of an RNA Interference Therapy for Acute Intermittent Porphyria. https://www-nejm-org.proxy.kib.ki.se/doi/10.1056/NEJMoa1807838