Oxidativ stress vid hjärtsvikt varierar mellan män och kvinnor
Forskare från Karolinska Institutet, AstraZeneca, Würzburgs universitet, Science for Life Laboratories och Uppsala universitet har upptäckt att oxidativ stress vid hjärtsvikt är könsberoende och att hjärtan hos mushonor har ett starkare naturligt skydd mot oxidativ skada. Studien kan skapa nya möjligheter för precisionsmedicin, och kan förklara varför tidigare omfattande försök att använda antioxidanter för att behandla hjärtsvikt och hjärt-kärlsjukdomar har misslyckats.
Studien som publicerats i Nature Communications leddes av Zaher Elbeck från professor Christer Betsholtz forskargrupp vid institutionen för medicin, Huddinge och visar att proteinet IDH2 tillsammans med proteinet NRF2 har en viktig roll i att skydda hjärtat från oxidativ skada genom en mekanism som involverar mitokondrie-nukleära metaboliter.
I studien användes många olika metoder när metaboliter, genuttryck och epigenetik analyserades i vävnadsprover från mus- och människohjärtan. Man studerade även data från stora, publika informationsdatabaser. Nya metoder utvecklades för att noggrant mäta hjärtats naturliga antioxidationskapacitet i både han- och honhjärtan. Efter att ha identifierat betydelsen av ett reglerat uttryck av IDH2 studerades underliggande antioxidativa mekanismer och nyckelmolekyler med hjälp av odlade hjärtceller och djurmodeller. Testningen av en ny läkemedelskandidat utvecklad av AstraZeneca i en musmodell för hjärtsvikt visade lovande resultat för riktad och effektiv antioxidativ behandling av hjärtsvikt.
Resultaten understryker behovet av individanpassade behandlingar
Hos mushonor uppvisade hjärtat en högre antioxidativ kapacitet i jämförelse med hanar. Behandling med antioxidanter i en musmodell för hjärtsvikt förbättrade hjärtfunktionen endast hos mushannar med lägre endogen antioxidativ kapacitet, medan honor som oftast hade tillräcklig endogen antioxidativ kapacitet uppvisade negativa effekter av behandlingen. Dessa resultat understryker behovet av individanpassad antioxidativ terapi vid hjärtsvikt, där hänsyn bör tas till individuella endogena antioxidantnivåer.
Hjärtats naturligt robusta antioxidativa försvar
– Tidigare försök att behandla hjärtsvikt och andra sjukdomar med antioxidanter har generellt sett misslyckats. Vår studie pekar på förekomsten av missuppfattningar kring effekten av antioxidanter och avslöjar en möjlig nyckelfaktor för dess effekt, nämligen hjärtats naturligt förekommande antioxidativa försvar, säger Zaher Elbeck.
Studien ifrågasätter tidigare antaganden om antioxidanters positiva effekter genom att lyfta fram hjärtats naturliga robusta antioxidativa försvar och skillnaden mellan oxidativ stress och oxidativ skada.
Fria radikaler en del av normala biologiska reaktioner
Oxidativ stress uppstår när våra celler bryter ner näringsämnen för att skapa energi och byggstenar för cellfunktionen, som en del av normala biologiska reaktioner. Dessa reaktioner genererar också en mängd fria radikaler, som kan skada våra celler om de hålls okontrollerade. Våra celler har ett starkt naturligt försvar mot dessa radikaler, men vid vissa sjukdomar, t.ex. hjärtsvikt, kan det hända att detta försvar blir otillräckligt och inte kan hantera alla radikaler som produceras. När cellens förmåga att hantera dessa radikaler försvagas kan det orsaka stress på cellen, så kallad oxidativ stress, och så småningom leda till skador, så kallade oxidativa skador. Dessutom använder vissa viktiga funktioner i våra celler lite av dessa fria radikaler för att fungera optimalt. Därför är det också viktigt att de förekommer i rätt mängd i cellen.
Även om oxidativ stress förekommer vid hjärtsvikt så har de flesta hjärtmuskelceller tillräckligt med antioxidanter för att motverka och förhindra oxidativ skada. Att bekämpa oxidativ stress är krävande för cellernas metabolism särskilt i sviktande hjärtan som redan har brister i energiförsörjning och metabolism. Antioxidantbehandling är inte av godo för alla utan bör istället ges baserad på individuella antioxidantnivåer utvärderade genom biomarkörer.
Precisionsmedicin och antioxidativ terapi
Dilaterad kardiomyopati innebär att hjärtats kammare förstoras och att hjärtats pumpförmåga minskar och blir otillräcklig, särskilt vid fysisk ansträngning. Det är en vanlig hjärtsjukdom hos män, men den kan också drabba kvinnor, särskild när de blir äldre.
Studiens infallsvinkel var att förstå hur könsskillnader påverkar oxidativ stress vid dilaterad kardiomyopati. Studiens resultat ger värdefulla insikter om hur antioxidativ behandling av hjärtsvikt kan förbättras och betonar vikten av precisionsmedicin för att uppnå positiv terapeutisk effekt. Framtida arbete bör nu koncentreras på utvecklingen av specifika biomarkörer för bedömning av antioxidativ kapacitet och terapeutiska molekyler bättre lämpade för precisionsmedicin.
Studien genomfördes i samarbete med AstraZeneca, Würzburgs universitet, Science for Life Laboratoriesoch Uppsala universitet. Forskningen finansierades främst av AstraZeneca.
Publikation
ElBeck, Z., Hossain, M.B., Siga, H. et al. Nat Commun 15, 2358 (2024).