Ökad förståelse av hur APR-246 (Eprenetapopt) utlöser celldöd i tumörceller med mutation i tumörsuppressorgenen TP53
Sophia Ceder och Klas Wiman och deras kollegor på institutionen för Onkologi-Patologi har tillsammans med forskare från Peter MacCallum Cancer Center, University of Melbourne, University of Cambridge och Aprea Therapeutics publicerat en studie i EMBO Molecular Medicine som ökar förståelsen kring de mångsidiga mekanismer om hur APR-246 inducerar cancercelldöd.
Cirka hälften av alla tumörer har en mutation i tumörsuppressorgenen TP53 vilket i många fall är kopplat till sämre klinisk prognos. Molekylen APR-246 (Eprenetapopt) som upptäcktes av Wiman och medarbetare för 20 år sedan (Bykov et al 2002) är den substans med muterat p53 som måltavla som hunnit längst i kliniska utveckling. För tillfället testas APR-246 i kliniska fas III-studier i patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) med TP53-mutation samt flera fas II-studier i olika indikationer. I början av året erhöll APR-246 FDA Breakthrough Therapy Designation för kombinationsbehandling med Azacitidine i MDS med muterat p53 och nyligen också FDA Fast Track Designation i akut myeloisk leukemi (AML) med muterat p53.
Den publicerade studien ökar kunskapen kring den komplexa mekanismen för APR-246 samt dess farmakodynamik i cancerceller. APR-246 har muterat p53 som måltavla men inducerar även oxidativ stress via bindning till glutation (GSH) och inhibition av enzymer i försvaret mot oxidativ stress. Båda dessa mekanismer är viktiga för APR-246-inducerad cancercelldöd. MQ, den aktiva produkt som APR-246 omvandlas till, binder reversibelt till antioxidanten GSH. Studien visar att detta komplex (GSH-bundet MQ) exporteras via effluxpumpen MRP1 och att blockering av pumpen ökar MQ inne i cancercellerna. Detta resulterar i en molekylär reservoar i cellen varifrån MQ kan binda till muterat p53 eller stjälpa cancercellens redoxbalans. Blockering av MRP1 i kombination med APR-246 ökar det terapeutiska fönstret och leder till stark synergistisk cancercelldöd in vitro i cancercellinjer, ex vivo i patient-organoider, och in vivo i möss med tumörer.
Artikeln klargör dynamiken för APR-246 och MQ i cancercellen och visar att MRP1 spelar en viktigt roll i känsligheten för APR-246. Sammanfattningsvis pekar studien på att kombinationsbehandling med APR-246 och molekyler som påverkar redoxbalansen kan möjliggöra mer effektiv behandling av cancer.
Publikation
A thiol-bound drug reservoir enhances APR-246-induced mutant p53 tumor cell death.
Ceder S, Eriksson SE, Cheteh EH, Dawar S, Corrales Benitez M, Bykov VJN, et al
EMBO Mol Med 2020 Dec;():e10852
Kontakt
Klas Wiman, Professor