Nytt verktyg för att utforska biologiska skillnader och nya riktade terapier i akut lymfatisk leukemi hos barn
Forskare vid institutionen för onkologi-patologi har publicerat en artikel i Nature Communications där de skapade ett omfattande dataset och analysverktyg för leukemi cellinjer som kunde användas för att identifiera egenskaper som gör specifika leukemi subtyper känsliga för nya typer av riktade terapier.
De använde akut lymfatisk leukemi (ALL) cellinjer från barn med olika genetiska bakgrunder och analyserade proteiner, RNA och känslighet för 528 läkemedel. Att jämföra cellinjer som svarade på läkemedel på olika sätt kunde identifiera läkemedelsmekanismer och de egenskaper som gjorde leukemicellerna känsliga eller resistenta mot dessa läkemedel. För vissa läkemedel identifierade forskarna att de kan fungera genom alternativa mekanismer. I en högrisk ALL subtyp, som svarar dåligt på standard kemoterapi, identifierade forskarna oväntad känslighet för en typ av läkemedel som påverkar de molekylära signalerna som normalt aktiverar immunceller.
ALL är den vanligaste barncancern. De flesta patienter kan behandlas med kemoterapi och stamcellstransplantation, men ca 15-20% svarar dåligt på dessa ospecifika behandlingar, och dessa patientgrupper saknar behandlingsalternativ som leder till högre dödlighet. Dessutom kan nuvarande standardbehandlingar leda till livslånga och svåra biverkningar för de barn som överlever sin leukemi. Det finns därför ett behov av att identifiera nya terapier som ger mindre biverkningar och som kan hjälpa barn som inte svarar på standardbehandlingar. Våra resultat ger en grund för att utforska biologiska skillnader och nya riktade terapier i ALL hos barn, och fungerar som en bred offentlig resurs som kommer att vara för nytta för andra forskningsprojekt.
Forskarna använde en panel av 49 ALL-cellinjer från barn och genomförde masspektrometribaserad analys av proteomet, RNA-sekvensering, gen-fusions analys samt läkemedelsscreening. De skapade en webbaserad plattform som gör det möjligt för allmänheten att utforska och analysera datauppsättningen. De utförde analyser som integrerade dessa datatyper och förbättrade förståelsen av biologiska skillnader. De utförde analyser för att profilera mekanismerna för effektiva läkemedel i screeningen. De utförde även valideringsexperiment för att förstå läkemedelsmekanismer på djupet.
- Vi kommer att fortsätta validera resultaten i vår studie som har störst potential för framtida kliniska studier säger Rozbeh Jafari, senior forskare vid institutionen för onkologi-patologi och sisteförfattare till studien. Vi hoppas kunna fortsätta expandera våra dataset och utöka de representerade subtyperna av barnleukemi samt utforska ytterligare karakteriseringar av läkemedelskänslighet och biologiska mekanismer i kliniska prover och andra modeller. Vi är också intresserade av att utveckla nya metoder för att förstå läkemedelsaktivitet och analysera och tolka liknande omfattande dataset som mäter flera molekylära parametrar.
Studien finansierades av Barncancerfonden, Vetenskapsrådet, Felix Mindus bidrag till leukemiforskningen, Dr. Åke Olssons Stiftelse för hematologisk forskning, Magnus Bergvalls Stiftelse, Cancerföreningen Stockholm och Konung Gustaf V:s Jubileumsfond
Publikation
"Integrative multi-omics and drug response profiling of childhood acute lymphoblastic leukemia cell lines" Isabelle Rose Leo, Luay Aswad, Matthias Stahl, Elena Kunold, Frederik Post, Tom Erkers, Nona Struyf, Georgios Mermelekas, Rubin Narayan Joshi, Eva Gracia-Villacampa, Päivi Östling, Olli P. Kallioniemi, Katja Pokrovskaja Tamm, Ioannis Siavelis, Janne Lehtiö, Mattias Vesterlund & Rozbeh Jafari. Nature Communications, online 30 mars 2022, doi: 10.1038/s41467-022-29224-5