Nytt hopp för cancerbehandling som tidigare omgärdats av forskningsmotgångar
Flera läkemedelsbolag har utan framgång försökt ta fram antikroppar som binder för receptorn IGF-1, som finns på cellytan och har en avgörande betydelse för cancerutveckling. Nu har forskare vid Karolinska Institutet kartlagt hur dessa antikroppar fungerar och på det sättet lyckats förklara varför bara vissa cancerpatienter blivit hjälpta av de så kallade IGF-1-receptorblockerarna vid kliniska tester. Forskarna presenterar samtidigt en möjlig lösning för hur preparat av detta slag skulle kunna hjälpa fler cancerpatienter.
På varje cell sitter tusentals små receptorer, mottagare, som hjälper cellen att kommunicera med omvärlden. Cellreceptorerna är inblandande i otaliga fysiologiska processer, som hur vi uppfattar smak och lukt och hur snabbt hjärtat slår. Ett tjugotal av dessa receptorer bildar en egen familj, de så kallade kinasreceptorerna (RTK). De är kända för sin betydande roll för cancerceller. Den så kallade IGF-1-receptorn har en särskilt avgörande roll för cancercellers överlevnad. Så fort IGF-1-receptorn möter rätt hormon, alltså IGF-1, öppnar cancercellen en rad kommunikationskanaler, som breddar dess kommunikation med omgivningen. Det hjälper cancercellen att växa, dela sig snabbt och ge skydd mot behandling. IGF-1 betyder insulinliknande tillväxtfaktor typ
Att lyckas binda denna receptor med en antikropp, som gör receptorn blockerad och otillgänglig för hormoner IGF-1, har länge ansetts vara en möjlig terapi vid cancer. Tanken är att det skulle hindra cancercellen från att öppna sina kommunikationskanaler, vilket skulle stoppa dess tillväxt och helst få den att dö. Därför har flera läkemedelsbolag utvecklat sådana antikroppar, i syfte att behandla de mest aggressiva formerna av cancer. Efter lovande tester i laboratoriet har flera av dessa preparat testats på patienter i kliniska prövningar. Generellt har preparaten dock varit en besvikelse och hjälpt endast ett fåtal patienter, bland annat några barn med Ewings sarkom. Eftersom läkemedlet inte visade sig vara så effektivt som önskat har flera läkemedelsbolag avslutat sina kliniska prövningar med fokus på IGF-1-receptorn.
Nu har forskare vid Karolinska Institutet systematiskt analyserat vad som händer med de olika kommunikationskanalerna hos en cancercell som är relaterade till IGF-1. Av studien, som publiceras i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), framgår att den ursprungliga tanken är riktig; vid behandling med antikroppar öppnas aldrig de kommunikationskanaler som vanligen öppnas när IGF-1-receptorn träffar rätt hormon. Men med ett mycket viktigt undantag: den så kallade MEK-kanalen öppnades och blev kraftigt stimulerad av behandling med antikroppar. Antikropparna fungerade lika effektivt som själva hormonet och hjälpte cancercellerna mycket aktivt i att överleva genom kommunikation via MEK-kanalen.
– Det här är en trovärdig förklaring till varför försöken med antikroppar mot IGF-1-receptorn inte var så effektiva som önskat. Det är alltså för tidigt att ge upp möjligheten att behandlad cancer denna väg, det är fortfarande ett mycket bra sätt att komma åt cancersjukdom, förutsatt att vi lyckas stänga även denna sista kommunikationskanal. Då är antikroppar mo IGF-1-receptorn troligen ett bra sätt att behandla inte bara Ewing sarkom hos barn, utan även fler andra cancersjukdomar, säger Leonard Girnita, docent i patologi och forskningsledare vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet.
Redan i dag finns läkemedel som används på patienter i andra behandlingar som kan stänga denna kanal. Dessa läkemedel kallas MEK-hämmare. Forskarna tror nu att en kombinationsbehandling, där antikroppsbehandling som blockerar IGF-1-receptorn används samtidigt med MEK-hämmare, kan vara den nyckeln som infriar de förhoppningar som funnits kring denna
– Vi har i laboratoriemiljö sett att cellinjer som behandlas på detta sätt inte längre klarar av att dela sig. När de dör av ålder finns ingen återväxt, så i laboratoriemiljö har vi sett hur cancercellerna dör ut av sig själva, säger Leonard
Studien är finansierad med pengar från Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Barncancerfonden, Stiftelsen Kronprinsessan Margaretas arbetsnämnd för synskadade, Welander/Finsen-stiftelserna, Konung Gustaf V:s Jubileumsfond, Vinnova, Radiumhemmets forskningsfonder, Stockholms läns landsting och Karolinska Institutet.
Publikation
β-Arrestin-biased agonism as the central mechanism of action for insulin-like growth factor 1 receptor-targeting antibodies in Ewing's sarcoma.
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012 Dec;109(50):20620-5