Ny studie om cellulär kommunikation hoppas kunna bidra till läkemedelsutveckling inom onkologi
Forskare vid institutionen för fysiologi och farmakologi har i en experimentell studie publicerad i Science Signaling studerat grundläggande mekanismer för cellulär kommunikation längs en evolutionär signalväg som reglerar fosterutveckling och stamcellsreglering. Baserat på publicerade data har forskarna skapat nya biosensorer som presenterar viktiga verktyg för framtida läkemedelsutveckling inom onkologi och molekylär screening.
– Med hjälp av en innovativ kombination av biosensorer har vi analyserat hur ett utsöndrat protein som kallas WNT aktiverar sin receptor som heter Frizzled (FZD) för att kommunicera med ett intracellulärt protein som heter Disheveled (DVL). I våra experiment kunde vi definiera att verkan av WNT på den extracellulära delen av receptorn har inverkan på det intracellulära gränssnittet mellan proteinerna FZD och DVL. Även om dessa aspekter framstår som en liten, abstrakt detalj, svarar våra data slutligen på en fråga som togs upp i slutet av 1990-talet och definierar FZDs som dynamiska proteiner och så kallade molekylära maskiner som kan överföra informationsflöde över cellmembranet genom en dynamisk formförändring, säger Gunnar Schulte professor och medförfattare till studien.
Hur kan denna nya kunskap bidra till att förbättra människors hälsa?
– Vi har sett att WNT-signalering förmedlad av cellytreceptorerna, som kallas FZDs, är cancerogen, det vill säga denna väg driver tumörinitiering, cancerutveckling och även metastaser. Syftet med arbetet i Schulte-lab är att påverka dessa receptorer farmakologiskt och terapeutiskt för att hitta substanser som kan utvecklas till nya läkemedel inom onkologi.
Vad är nästa steg i er forskning?
– Vi har till att börja med två stora mål. Först vill vi förstå hur vårt koncept av FZD-konformationsdynamik kan integreras för att förstå den molekylära grunden för cellulär kommunikation längs WNT/FZD-signaleringssystemet, vilket är avgörande för fosterutveckling, stamcellsreglering och vävnadsförnyelse hos vuxna. För det andra kommer vi att använda de nyutvecklade biosensorerna för att screena efter läkemedelsliknande föreningar riktade mot FZDs med potential att hitta nya anticancerläkemedel.
Hur utfördes studien?
– Projektet initierades av Karolinska Institutets tidigare doktorand Carl-Fredrik Bowin och slutfördes i ett samarbete mellan Lukas Graetz och Pawel Kozielewicz. Vi har använt genetiskt kodade biosensorer som kan övervaka protein-proteininteraktion såväl som formförändringar i proteiner i levande celler. Metoden är baserad på bioluminescensresonansenergiöverföring (BRET), säger Gunnar Schulte.
Publikation
WNT stimulation induces conformational dynamics in the Frizzled-Dishevelled interaction.
Bowin CF, Kozielewicz P, Grätz L, Kowalski-Jahn M, Schihada H, Schulte G.
Science Signaling. 2023 in press doi: 10.1126/scisignal.abo4974
Finansiering
Studien har finansierats av: Karolinska Institutet, Robert Lundbergs minnesstiftelse (2020-01167), Swedish Research Council (2019-01190), Swedish Cancer Society (20 1102 PjF, 20 0264P, CAN2017/561), Novo Nordisk Foundation (NNF21OC0070008, NNF20OC0063168, NNF19OC0056122), The Lars Hierta Memorial Foundation (FO2019-0086, FO2020-0304, FO2021-0127), The Alex and Eva Wallström Foundation for Scientific Research and Education (2020-00228), The Swedish Society of Medical Research SSMF (P19-0055), The Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation; 427840891, 504098926).