Ny bildmarkör avslöjar mycket tidiga hjärnförändringar vid Alzheimers sjukdom
En ny samarbetsstudie från Karolinska Institutet, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) (DZNE) och Czech Technical University visar på att en ny avbildningsmarkör för hjärnkonnektivitet kan vara en mycket tidig indikator på patologiska förändringar i Alzheimers sjukdom. Denna bildmarkör kan upptäcka förändringar när neuropsykologiska tester och till och med vanliga kliniska bildbaserade markörer misslyckas.
Alzheimers sjukdom kan betraktas som ett spektrum. Det spektrumet inkluderar det allra första steget med individer som har positiva biomarkörer för Alzheimers sjukdom, bland vilka individer med självrapporterade minnesbesvär löper ökad risk att progrediera till senare stadier i spektrumet. De senare stadierna inkluderar individer med mild kognitiv svikt och, så småningom, fullskalig Alzheimers sjukdom.
Nervcellerna i en strategisk hjärnregion – den kolinerga basala framhjärnan – och deras långa kolinerga axoner är extra sårbara för Alzheimers sjukdomspatologi. Det är känt att hippocampus och basal framhjärna är en av de första hjärnstrukturerna som visar volymförändringar i den fortskridande sjukdomen. Nervceller med långa axoner tenderar också att följa ett mönster (”Dying-back”) där degeneration i de långa nervfibrerna leder till förlust av information och död av cellkroppen. Av denna anledning är det önskvärt att undersöka dessa hjärnfibrer för att avslöja de mycket tidiga faserna av sjukdomen. För Alzheimers sjukdom är ett mycket attraktivt men också kanske något försummat mål de långa och spridda banorna som härrör från de små kolinerga kärnorna i den basala framhjärnan. Betydelsen av dessa kolinerga nervceller framhävs av att den enda för närvarande tillgängliga behandlingen för Alzheimers sjukdom i Sverige riktar sig mot dessa kolinerga celler.
Hjärnans kolinerga banor in vivo
Denna forskning omfattar tre studier ledda av Dr. Daniel Ferreira från Karolinska Institutet i nära samarbete med Milan Nemy, MSc. från Czech Technical University och Professor Stefan Teipel från University of Rostock - DZNE. I sina studier valde forskarna att undersöka hjärnfibrerna med hjälp av en teknik som är baserad på magnetisk resonanstomografi och en diffusionsviktad sekvens. Detta är en sekvens som är känslig för mikroskopisk vattenrörelse och som kan fånga hjärnfibrernas riktning. Resultatet för att finna de önskade banorna är beroende av en exakt bestämning av placeringen av axonala kroppar och andra viktiga landmärken som underlättar spårningsprocessen. Partnern från DZNE kom med en högupplöst segmenteringsmask av de kolinerga basala framhjärnans kärnor, vilket var avgörande för att fungera som utgångspunkter för avbildningsmetoden.
Forskarna inledde den första studien genom att lokalisera dessa kolinerga banor hos friska individer från en samhällsbaserad studie från Spanien ledd av Dr. Daniel Ferreira (GENIC cohort). Forskarna kunde observera att de banor som hittats av den diffusionsviktade spårningen faktiskt följde mönstret som hittills bara är känt från obduktionsstudier och därmed visualiserade dessa banor för första gången i en frisk hjärna. Dessa resultat replikerades framgångsrikt och utökades i en andra studie inklusive en oberoende kohort – the Gothenburg H70 Birth Cohort Studies ledd av professor Ingmar Skoog från Göteborgs universitet.
Efter att ha identifierat banorna och deras placering undersökte forskarna deras mikrostrukturella egenskaper i flera diagnostiska grupper i den tredje studien. Den här gången hade forskarna en ganska omfattande kohort till hands med 172 patienter med subjektiv kognitiv störning, 66 med lindrig kognitiv störning och 52 med Alzheimers sjukdom från DZNE i Tyskland (DELCODE-kohorten). Forskarnas första förhoppning var att se några betydande skillnader mellan patienter med Alzheimers sjukdom och friska försökspersoner. Detta skulle ge ytterligare validitet till deras tillvägagångssätt med a-priori kunskap om kolinerg utarmning i Alzheimers sjukdom. Först testade forskarna för den övergripande integriteten hos de kolinerga banorna. Inte bara observerade de signifikanta skillnader mellan patienter med Alzheimers sjukdom och friska försökspersoner, men också till deras förvåning märkte de att det redan fanns uttalade förändringar hos individerna med subjektiv kognitiv störning - ett kliniskt stadium med frånvaro av objektiv kognitiv försämring. Dessutom skilde sig individer med subjektiv kognitiv störning inte åt i cerebrospinalvätskebaserade biomarkörer med friska försökspersoner, en uppsättning biomarkörer som idag används i Sverige för att stödja den kliniska diagnosen Alzheimers sjukdom på flera specialiserade kliniker. Forskarna visade dessa resultat i hela den kliniska kohorten men också i det amyloid-stratifierade delprovet, vilket tyder på att integriteten hos de kolinerga banorna, som fångas av deras metod, kan vara en indikator på mycket tidiga förändringar i Alzheimers sjukdomsspektra.
I denna tvärsnittsstudie kunde forskarna avslöja skillnaderna i den vita hjärnsubstansens integritet hos de kolinerga banorna mellan sjukdomens stadier. Redan i det prekliniska stadiet av Alzheimers sjukdom visade den bakre kolinerga vita substansen tidig regional sårbarhet. Med de mer avancerade stadierna av sjukdomen var dessa skillnader ännu mer uttalade med ytterligare främre områden och i den vita substansen under de kolinerga neurala kropparna som bara påverkades i det mest avancerade stadiet av demens. Denna observation kan vara en manifestation av det så kallade ”dying back” mönstret av neuronal degeneration - nu observerbart hos levande människor.
Denna sista studie publicerades online den 26 oktober 2022 i Brain
Originaltext på engelska: Milan Nemy