Ny behandling för PCOS kan säkra framtida kvinnors hälsa
Studien visade att förhöjda hormonnivåer under graviditeten påverkar moderkakan och fostrets könsceller hos möss, men behandling med en androgenreceptorantagonist återställde deras funktion. Liknande mekanismer kunde överföras till människa genom odling av humana placentala organoider. Qiaolin Deng och Elisabet Stener-Victorins labb har tillsammans en ny publikation i The Advanced Science.
Beskriv de viktigaste resultaten av din studie. Varför de är relevanta?
Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), som kännetecknas av hyperandrogenism, försvårar implantation och ökar risken för tidigt missfall och graviditetskomplikationer och predisponerar avkomman för utveckling av reproduktiva och metabola störningar senare i livet, en process som vi påvisat i våra tidigare studier i Nature Medicine och Cell Reports Medicine. I denna studie använde vi en musmodell som vi exponerade för manligt könshormon från puberteten för att undersöka hur förhöjda hormonnivåer under graviditeten påverkar moderkakan samt fostrets könsceller. I en grupp behandlade vi med androgenreceptorantagonist. Vi fann att genom att blockera verkan av androgener hos mödrarna, kunde de molekylära egenskaperna och funktionen hos moderkakan och könscellerna återställas för att säkerställa korrekt fosterutveckling och fysiologisk funktion hos avkomman. Vi visar även att liknande mekanismer kan överföras till människa genom att odla humana placentala organoider.
Varför är resultaten viktiga?
Studien har visat att moderkakan är ingången för en form av programmering av fostretgenom maternell hyperandrogenism. Omfattande profilering av moderkakan genom helgenoms-bisulfit- och RNA-sekvensering avslöjade en celltyp-specifik förändring av trofoblastprekursorer och en försämrad bildning av placentalabyrinten. Våra resultat indikerar att försämrad trofoblastdifferentiering är en nyckelfaktor i PCOS-relaterade graviditetskomplikationer. Dessa fynd ger nya insikter om potentiella cellulära mål för framtida behandlingar. Framtida behandlingar som riktar sig mot att minska androgenreceptorns aktivitet som är säkra bör utforskas för att säkra framtida generationers hälsa.
Blev du överraskad av några av resultaten? Vad förväntade du dig att hitta istället?
Vi hypoteserade att hämning av överdriven androgenaktivitet hos mödrar med PCOS kunde återställa moderkakans funktion och normalisera fosterutveckling och avkommans hälsa. Våra resultat stödjer denna hypotes när vi jämförde experimentella resultat med och utan samtidig behandling med en androgenreceptorantagonist. Överraskande nog fann vi dock ingen skillnad i den klassiska funktionen av androgenreceptorsignaleringsvägar i nedströms genreglering. Istället fann vi flera icke-klassiska funktioner av androgenreceptorsignaleringsvägar som till exempel regleringen av fettsyremetabolism och hormonsyntes.
Vad är nästa steg?
Som ett nästa steg kommer vi att undersöka de underliggande mekanismerna med hjälp av sjukdomsrelaterade trofoblastorganoider från moderkakor hos kvinnor med och utan PCOS. Vi kommer att modellera programmering hos människor med hjälp av mikrofluidiska cellkulturer tillsammans med mänskliga metabola vävnader. Dessutom kommer vi att utforska en celltypsspecifik behandling riktad mot moderkakan för att uppnå säker och effektiv modulering av den hyperandrogena livmodermiljön.
Finansiering:
Detta arbete stöds av Svenska medicinska forskningsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Novo Nordisk Foundation, Diabetesförbundet, Karolinska Institutets fakultetsfinansiering, Karolinska Institutets KID-finansiering.