Fyra projekt delar på 143 miljoner från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse

Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse (KAW) har beviljat 143 miljoner kronor under fem år till fyra forskningsprojekt vid Karolinska Institutet som bedöms hålla högsta internationella klass och ha möjlighet att leda till framtida vetenskapliga genombrott. De fyra projekten leds av forskarna Patrik Ernfors, Katja Petzold, Nils-Göran Larsson och Sten Eirik Jacobsen.

Projektanslag från KAW beviljas främst till grundforskning inom medicin, teknik och naturvetenskap. Totalt delar stiftelsen i år ut 752 miljoner kronor i projektanslag till 22 forskningsprojekt.

– Projektanslagen är den största årliga satsningen som stiftelsen gör om man ser till anslagsbeloppet. Anslagen går till excellent, fri forskning i Sverige. Vi vill ge forskarna möjlighet att långsikt prova nya djärva idéer säger Peter Wallenberg Jr, ordförande i Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse i ett pressmeddelande.

Nedbrytning av smärta till specifika celltyper

Projekt: Decomposition of pain into cell types
Beviljat anslag: 17 175 000 kronor under fem år
Huvudsökande: Patrik Ernfors, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik

Mer än var fjärde person som är 20 år eller äldre har problem med smärta, en av fem har pågående smärtproblem och ungefär 7 procent lider av funktionsnedsättande smärta. Miljoner människor i Europa och runt om i världen lider av kronisk smärta varje dag och detta leder till stort lidande såväl som kostnader för sjukvård, rehabilitering och förlust av produktivitet i arbete. Medan akut smärta ofta representerar en normal sensorisk funktion orsakad i nervsystemet för att varna för möjlig skada, så är kronisk smärta något helt annat. Kronisk smärta är varaktig och orsakas av en onormal aktivitet av sensoriska nerver på grund av skada eller inflammation.

Utvecklandet av en konceptuellt ny smärtlindring har misslyckats trots många försök. Anledningen till detta är att förhållandet mellan olika typer av nerver/nervceller och smärta har förblivit okänt, att de flesta studier som försöker förstå smärta har utförts i gnagare med lite kunskap om dess relevans för människa och slutligen, att identisk upplevd smärta mekanistiskt kan vara helt olika. Professor Patrik Ernfors och hans kollegor kommer i sitt projekt att använda de senaste molekylära, cellulära och genetiska teknologierna i en omfattande och opartisk strategi för att försöka fylla kunskapsluckorna.

Forskarna hoppas kunna identifiera det exakta cellulära ursprunget till smärta vid olika smärtsyndrom. Trots att olika smärtsyndrom verkar lika avseende smärtupplevelse, så orsakas de sannolikt av distinkta cellulära mekanismer. Forskarna kommer också att undersöka relationen mellan gnagare och primaters nerver/nervceller som signalerar smärta som gör att forskningsresultat i gnagare kan användas i klinik.

– Vi tror att resultaten kommer att leda till en helt ny start för utvecklandet av konceptuellt nya läkemedel riktade specifikt mot de smärtceller som faktiskt genererar smärta i olika smärtsyndrom, säger Patrik Ernfors.

Så styr mikroRNA utvecklingen av hjärnan – en studie med atomisk precision

Projekt: MicroRNA control of neural development: Dissecting biological function with atomic resolution
Beviljat anslag: 33 520 000 kronor under fem år
Huvudsökande: Dr Katja Petzold, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik
Medsökande: Emma Andersson, Institutionen för biovetenskaper och näringslära

I det aktuella projektet vill forskarna under ledning av forskarassistent Katja Petzold undersöka hur en enda mikroRNA (miRNA) kan reglera hjärnas utveckling. Ett miRNA kan styra ett helt nätverk av olika budbärar-RNA (mRNA), och därmed finjustera nivåer av proteiner. Trots att mer än hälften av mRNA regleras av miRNA är det fortfarande ett mysterium hur miRNAet ”bestämmer” vad som händer med mRNAt – om det bryts ned, eller låses i en vilande form. miRNA binder till vissa mRNA som ett bristfälligt kardborrband. Forskarnas hypotes är att bindningen miRNA-mRNA är styrd av strukturella principer och inte bara av sekvens komplementaritet, som man nu tror. De tror också att miRNA strukturen är rörlig och kan anpassa sig till olika miljöer, som en extra styrningsteknik att hitta rätt mRNA.

Det har tidigare varit omöjligt att testa denna hypotes eftersom man dels måste kunna manipulera miRNA-strukturen fysikaliskt, dels behöver testa strukturens roll i hjärnan. Men med de nya metoder som forskarna har utvecklat finns nu en unik möjlighet att hitta svaret på en av de största frågorna inom biologi: hur funktionerna av RNA styrs i en levande organism?

– I samarbete med Emma Andersson, utvecklingsbiolog här vid KI, en expert inom syntetisk organisk kemi och en biofysiker kan vi nu upptäcka och definiera om och hur strukturen av ett miRNA styr funktionen. Vi kommer att analysera rollen av en specifik miRNA i hjärnans utveckling, och vi använder miR-34a för dess väl studerade så kallade targetome. Man vet redan vilka mRNA den fäster på, men inte vad som händer sen eller varför, säger Katja Petzold.

– Detta tvärvetenskapliga projekt kommer att leda till revolutionerande verktyg för att analysera och identifiera viktiga interaktioner som styr miRNA biologi i levande organismer, med atomupplösning, säger hon.

Reglering av däggdjurs mtDNA-genuttryck

Projekt: Regulation of mammalian mtDNA gene expression
Beviljat anslag: 47 000 000 kronor under fem år
Huvudsökande: Nils-Göran Larsson, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik

Vår kropp innehåller en stor mängd specialiserade celltyper som är beroende av en kontinuerlig tillgång till energi för att kunna utföra en mängd olika funktioner. Mitokondrierna kallas ofta för den mänskliga cellens kraftverk eftersom de omvandlar den energi som finns i födan till den energirika substansen ATP. Reglering av mitokondriefunktionen är mycket viktig för att våra celler ska fungera normalt, till exempel för att hjärnans nervceller ska kunna skicka nervimpulser eller för att hjärtats muskelceller ska dra ihop sig så att hjärtat kan pumpa runt blodet i vårt blodomlopp.

Rubbningar i mitokondriens förmåga att producera energi orsakar en mängd olika medfödda sjukdomar hos människa som drabbar nervsystemet, musklerna, hjärtat och andra organ. Nedsatt mitokondriefunktion tros även spela en viktig roll för uppkomsten av flera olika typer av åldersrelaterade sjukdomar, såsom diabetes och Parkinsons sjukdom – och för själva åldrandeprocessen.

Forskningsprogrammet som leds av professor Nils-Göran Larsson beskriver en mängd grundvetenskapliga experiment som syftar till att bättre förstå hur mitokondrierna reglerar uttrycket av sin egen arvsmassa, mtDNA, och därmed cellens energiförsörjning. Trots att mtDNA är mycket litet och endast kodar för 13 proteiner så är det av helt central betydelse för att cellens energiförsörjning skall fungera. Flera hundra gener i cellkärna kodar för proteiner som importeras till mitokondrien för att reglera uttrycket av mtDNA. Regleringen av mtDNA uttrycket är således mycket komplex och verkar ske på fler olika nivåer.

– I forskningsprogrammet kommer vi att genomföra en serie avancerade experimentella försök där olika mekanismer som kontrollerar mtDNA och dess uttryck kommer att kartläggas. Ökad kunskap om hur mtDNA uttrycket regleras har stor betydelse för att vis skall förstår hur energitillgången kontrolleras vid olika fysiologiska processer och för att studera sjukdomsprocesser och åldrande, säger Nils-Göran Larsson.

Karakterisering, monitorering och terapeutisk eliminering av cancerstamceller

Projekt: Characterization, Surveillance and Targeting of Cancer Stem Cells
Beviljat anslag: 45 250 000 kronor under fem år
Huvudsökande: Sten Eirik W. Jacobsen, Centrum för hematologi och regenerativ medicin (HERM), Institutionen för medicin, Huddinge, Institutionen för cell- och molekylärbiologi och Hematologisk Centrum Karolinska Universitetssjukhuset
Medsökande: Yenan Bryceson, Eva Hellström-Lindberg, Seishi Ogawa och Petter Woll

Återfall i cancer efter en initialt framgångsrik behandling är fortfarande ett stort problem och den största utmaningen för dagens cancerterapier. Dessa sena återfall tros bero på existensen av sällsynta cancerstamceller, som spelar en viktig roll för uppkomsten samt utvecklingen av cancern då de visat sig vara motståndskraftiga mot behandling och kapabla att bilda nya tumörer. Det är därför essentiellt att framtidens cancerterapier riktas just emot dessa sällsynta cancerstamceller.

Myelodysplastiska syndrom (MDS) är en form av blodcancer som härstammar från stamcellerna i benmärgen och leder till brist på mogna blodceller i blodomloppet. För många patienter förvärras sjukdomen med tiden och kan utvecklas till akut leukemi med förvärrad prognos. Forskarna bakom detta projekt har nyligen identifierat cancerstamcellerna i MDS och även flera viktiga genetiska mutationer vid MDS.

Professor Sten Eirik W. Jacobsen, som fick Tobiaspriset 2014 tillsammans ett anslag från Tobiasstiftelsen för sin MDS-forskning, kommer genom anslaget från KAW, tillsammans med fyra andra ledande forskargrupper vid det nya Centrum för Hematologi och Regenerativ Medicin (HERM) vid Karolinska Institutet, kunna adressera olika viktiga biologiska och kliniska frågeställningar kring MDS. Det gäller till exempel biologin bakom blodbrist vid MDS, transformationstendensen till akut leukemi, utveckling av immunterapi och betydelsen av nylig identifierade mutationer vid MDS.

– Vår gemensamma målsättning är att bättre förstå MDS-sjukdomen både vad gäller sjukdomsmekanismer, stamcellbiologi, immunologi, och molekylära mekanismer, genom studier både i djurmodeller och i patienter. Förhoppningen är att vi genom att kombinera kompetensen i våra olika forskargrupper på längre sikt kan bidra till utveckling av terapier som mer specifikt och effektivt kan eliminera MDS- stamcellerna och också i övrigt ge mer varaktiga behandlingsresultat och bot från MDS, säger Sten Eirik Jacobsen.

Även om cancerstamcellerna i andra blodcancrar och tumörer med all sannolikhet kommer att skilja sig väsentligt från MDS-stamcellerna så hoppas forskarna baserat på dessa studier att generera ökad kunskap om cancerstamceller och utveckling av cancerstamcellsterapier för cancer mer generellt.