Publicerad: 2022-11-23 08:44 | Uppdaterad: 2022-11-25 08:49

FyFa-forskare tilldelas VR-bidrag inom medicin och hälsa 2022

Profilbild på forskare inklippta intill varandra i två rader
FyFas mottagare av VR-bidrag 2022. Från vänster övre rad: Anna Krook, Johanna Lanner (fotograf: Melker Dahlstrand), Sébastien Talbot, Pawel Kozielewicz (fotograf: Joanna J. Sajkowska-Kozielewicz). Från vänster undre rad: Anders Kjellberg och Peter Lindholm (fotograf: Johanna Hanno), Jorge Ruas (fotograf: Paulo Jannig), Elisabet Stener-Victorin (fotograf: Anneli Nygårds)

Vetenskapsrådet (VR) tilldelar sju forskare vid institutionen för fysiologi och farmakologi (FyFa) bidrag till ett totalbelopp av 33 600 000 SEK.

Projektbidrag gick till följande forskare vid FyFa

Anna Krook, projekttitel: Hur icke-kodande RNA reglerar skelettmuskelns metabolism och insulinkänslighet.

– Jag har varit intresserad av hur insulinkänslighet regleras i över 25 år, jag och många i fältet har fokuserat på hur förändring i mRNA-uttryck påverkar hur insulin fungerar. Det finns en växande insikt om att ickekodande transkript, det vill säga delar av genomet som kodar för RNA men som sedan inte resulterar i proteiner, är ca 100 gånger så många som de som kodar för protein. Intresset för hur dessa kan påverka olika fysiologiska processer har ökat. Mitt VR projekt syftar till att förstå reglering och funktion av icke-kodande RNA i relation till insulinkänslighet, säger Anna Krook.

Johanna Lanner, projekttitel: Muskelsvaghet – en förbisedd komorbiditet i behov av molekylär insikt.

Projekt syftar till att besvara frågan vad som orsakar den muskelsvaghet och brist på ork som uppstår i samband med flera vanliga sjukdomar som till exempel bröstcancer, ledgångsreumatism och hjärt-kärlsjukdom, och även i samband med att vi blir äldre.

– Muskelsvaghet och brist på ork hindrar möjligheten till ett hälsosamt liv och kan även minska individens arbetsförmåga och självständighet då vardagliga aktiviteter kräver mer ansträngning. Därtill är muskelsvaghet en bidragande orsak till långtidssjukskrivningar och sammantaget en bidragande faktor till minskad livskvalitet. I dagsläget finns det inga effektiva farmakologiska metoder för att förbättra muskelfunktion. I detta projekt kommer vi inkludera flera sjukdomar (ledgångsreumatism, bröstcancer och perifer kärlsjukdom) för att belysa gemensamma molekylära signaturer som driver sjukdomsinducerad muskelsvaghet samt inkludera en träningsintervention för att identifiera nya målmolekyler som kan användas som fundament i utvecklingen av nya tillvägagångssätt för att förbättra muskelfunktionen för personer med muskelsvaghet, säger Johanna Lanner.

Peter Lindholm och Anders Kjellberg, projekttitel: Epigenetisk kartläggning och biomarkörer för effekt av hyperbar syrgas vid Lång COVID i en randomiserad placebo-kontrollerad studie.

Pojektets syfte är att behandla patienter med postcovid (lång-covid), patienter med kvarstående besvär efter covid-infektion från och med år 2020. Det saknas i nuläget effektiv, botande behandling för dessa patienter och ett flertal av patienterna är hel- eller deltidssjukskrivna på grund av sin lång-covid.

– Vi genomför en randomiserad läkemedelsprövning med hyperbar syrgasbehandling i tryckkammare. Patienter med lång-covid lottas till placebobehandling eller till aktiv behandling med syrgas och får tio behandlingar. För att förstå sjukdomsmekanismerna och hur tryckkammarbehandlingen påverkar så tar vi blodprover och genomför olika fysiologiska tester före och efter behandlingsserien. I första hand gör vi detta för att vår hypotes är att behandlingen kan bota lång-covid. I andra hand vill vi reda ut och förklara mekanismerna men också försöka se om det går att förutsäga vilka patienter som får bäst effekt, säger Peter Lindholm.

Jorge Ruas, projekttitel: Nya molekylära mål och biomarkörer för icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom och steatohepatit (NAFLD/NASH).

Projekt handlar om icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD), som beräknas drabba upp till en av tre vuxna i industriländer och 70-80 % av patienter med fetma och diabetes. Det mildare stadiet av sjukdomen, leversteatos (minst 5 % fettansamling i levern), är ofta asymptomatiskt och odiagnostiserat.

– Över 30 % av dessa patienter utvecklas till icke-alkoholrelaterad steatohepatit (NASH), kännetecknad av progressiv leverinflammation och fibros. NASH försämrar leverfunktionen och är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdomar, cirros och levercancer. 30-50 % av patienter som lever med fetma och diabetes utvecklar NASH. För närvarande finns det inga specifika farmakologiska behandlingar eller biomarkörer för NASH. Vi strävar efter att bättre förstå de molekylära mekanismerna bakom NAFLD/NASH så att vi kan hjälpa till med tidig diagnostik och övervaka sjukdoms-/behandlingsprogression. Vi förväntar oss att våra resultat kan bana väg för framtida utveckling av NAFLD/NASH-läkemedel, säger Jorge Ruas.

Elisabet Stener-Victorin, projekttitel: Mot riktad behandling av polycystiskt ovariesyndrom genom att dissekera dess molekylära mekanismer och nedärvdhet.

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) drabbar ~15% av alla kvinnor och karakteriseras av förhöjda nivåer av manligt könshormon och infertilitet. Kvinnor med syndromet har en 4-6-faldig ökad risk att utveckla typ 2 diabetes och endometriecancer. Vi vet att höga nivåer av manligt könshormon spelar en betydande roll i patogenesen och att PCOS har en stark ärftlighet. Men hur PCOS ärvs och förs vidare över generationer är oklart.

– Genom att kombinera kliniska studier med musstudier är det övergripande målet att definiera molekylära, mekanistiska och kausala samband som bidrar till ärftligheten av polycystiskt ovariesyndrom (PCOS)/PCOS-liknande symptom och överföring av syndromet över generationer. I musstudierna är målet att bestämma vilken faktor (hormon) och vilka signaleringsvägar som påverkar det växande fostret och dess könsceller mest och driver överföringen av PCOS-liknande symptom till kommande generationer hos honor och hanar. Analys av genexpression och epigenetiska processer i enskilda celler i vävnadsbiopsier (livmoderslemhinna och fettvävnad) från kvinnor med och utan PCOS kommer att leda till viktig ny information om patofysiologi och potentiellt nya behandlingsmål. Vi avser även att studera hur behandling som syftar till att sänka höga nivåer av manligt könshormon och förbättra insulinkänsligheten påverkar specifika störningar i celler i dessa vävnader. Förhoppningen är att kvinnor med PCOS och döttrar och söner till kvinnor med syndromet kommer att gagnas av forskningen. Resultaten kommer att förbättra vår förmåga att diagnostisera, behandla och förebygga syndromet hos såväl kvinnor som män, säger Elisabet Stener-Victorin.

Sebastien Talbot, projekttitel: Nociceptorneuroner stoppar antitumörimmunitet.

Smärta är ett vanligt inslag i olika cancerformer. Cancerceller utsöndrar aktivt faktorer som främjar neuronal infiltration av tumörer. Att stoppa de elektriska signalerna från tumörinfiltrerande neuroner hjälper till att minska tumörtillväxten, men de specifika sätten genom vilka neuroner reglerar cancercellers överlevnad har ännu inte fastställts.

– Med denna utgångspunkt var mitt laboratorium först med att visa att melanom själva aktiverar tumörinnerverande nervceller, för att lokalt frigöra neuropeptider, som i sin tur främjar utmattning av CD8 T-celler. Vi upptäckte nyligen att cancerceller inducerar stora förändringar i de genetiska profilerna hos tumörinfiltrerande nociceptorer (smärtreceptorer). Jag har nu hypotesen att cancerceller upprätthåller sin tillväxt och överlevnad genom att använda interaktionen mellan smärtinitierande nervceller och immunsystemet. Detta förslag kommer att avslöja hur tumörinnerverande nociceptorer, som har betraktats som obetydliga, kontrollerar maligna cellers möjlighet att fly undan immunförsvaret, samt deras motståndskraft mot behandlingar. Det representerar också det första försöket att förstärka immunsystemets förmåga att bekämpa cancerceller genom att utnyttja nervsystemet och immunsystemets samspel. Således hoppas projektet kunna att lyfta fram en ny strategi för att skydda värdens immunövervakning, genom att tysta tumörinnerverande nociceptorer. Sammantaget kan tumör innerveringens roll vara lika viktig för onkologin, som neo-angiogenes nu mer uppskattas att vara, säger Sebastien Talbot.

Etableringsbidraget gick till följande forskare vid FyFa

Pawel Kozielewicz, projekttitel: Definierar rollen av GPR34, GPR65 och GPR183 som terapeutiska mål i blodcancer received a VR starting grant. 

Blodcancer är en mångsidig grupp sjukdomar med 1,2 miljoner befintliga fall världen över. Vissa former av blodcancer har dåliga prognoser, till exempel Non-Hodgkins lymfom. Där patienter får kemoterapi som ofta inte är effektiv och bara 57% av patienterna lever följande två år, efter diagnos, utan symptom. Det finns i nuläget inget läkemedel som binder till en "orphan GPCR" i denna sjukdom.  

– Jag planerar att studera G-proteinkopplad receptor (GPCR:er), det är cell membran proteiner som kontrollerar olika processer i celler och utgör även den största gruppen för läkemedelsmål. Det finns en grupp av dessa receptorer som kallas för "orphan GPCRs" som det finns lite information om, hur dessa receptorer fungerar och vilka ligander som binder till dem. Jag har identifierat att många av "orphan GPCR:er" antigen har höguttryckt eller specifika mutationer i olika typer av blodcancer. Det är även vad jag planerar att studera, betydelsen av dessa proteiner i blodcancer celler. Jag kommer att använda mig av metoderna in vitro (bioluminescence resonance energy transfer) och in silico (virtual skrining och molekular dynamik simulationer), för att förstå hur dessa proteiner fungerar och hur de påverkar cellfunktionen. Sammantaget, hoppas jag kunna få en helhetssyn av "orphan GPCRs" receptorers betydelse i hälsa och sjukdom, med det övergripande målet att stödja läkemedelsutvecklingen och att hitta en effektiv behandling för patienter som lider av blodcancer, säger Pawel Kozielewicx.