DNA-skador kan inducera mutationer i RNA vilket leder till nedsatt tumörsuppressorfunktion
En studie av forskare vid Institutet för miljömedicin, New York University och University of Manchester som publicerats i PNAS visar att närvaro av DNA-skada i en gen kan inducera mutationer i RNA med efterföljande produktion av protein med förändrad funktion som skulle kunna bidra till sjukdomsutveckling.
Vanligt förekommande DNA-skador, såsom 8-oxoguanin och O6-metylguanin, blockerar inte humant RNA-polymeras under transkriptionen. Detta kan resultera i inkorporering av felaktiga baser i RNA, vilket potentiellt förändrar transkriptets funktion via en process som kallas transkriptionell mutagenes. Trots att konceptet transkriptionell mutagenes är etablerat, är de biologiska konsekvenserna ännu inte fullt förstådda. Det är fortfarande okänt i vilken utsträckning dessa mutationer förekommer och vilken roll de spelar i sjukdomsprocesser.
Studien, som leddes av Kristian Dreij vid Institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet, undersökte effekten av O6-metylguanin på uttrycket av p53 och de efterföljande effekterna på proteinets funktion som tumörsuppressor i humana celler. Resultaten visar att transkriptionell mutagenes i 15% av transkripten leder till en reducerad förmåga hos p53-proteinet att inducerar uttrycket av flera av dess målgener, inklusive CDKN1A (p21) och BBC3 (PUMA). Detta resulterade i sin tur i en minskad förmåga att arrestera cellcykeln och en nedsatt aktivering av apoptos, båda essentiella tumörsuppressor-funktioner hos p53. Sammantaget visar dessa studier att minskad funktion av tumörsuppressorer på grund av transkriptionell mutagenes kan spela en viktig roll för att tillåta initierade celler att undkomma tillväxthämmande eller apoptotiska signaler, vilket kan leda till ytterligare tumörtillväxt.
Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, Carl Tryggers stiftelse, Marie Curie FP7-stipendium och National Institutes of Health (NIH).
Publikation
O6-methylguanine–induced transcriptional mutagenesis reduces p53 tumor-suppressor function
Monika Ezerskyte, João A. Paredes, Stefano Malvezzi, John A. Burns, Geoffrey P. Margison, Magnus Olsson, David A. Scicchitano and Kristian Dreij
PNAS April 17, 2018.