Upptäckten som fick årets Nobelpris i fysiologi eller medicin har haft stor betydelse för forskning om diabeteskomplikationer
Hallå där Sergiu Catrina, docent, specialistläkare och forskargruppsledare för gruppen Tillväxt och metabolism vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi.
Du leder en grupp som bedriver patientnära diabetesforskning. Hur har ni använt upptäckten om hur syrenivåer påverkar cellens ämnesomsättning och fysiologiska processer i er forskning om diabeteskomplikationer?
–Diabeteskomplikationer utgör ett stort hälsoproblem med dramatiska konsekvenser för individen och för samhället. För närvarande fokuserar den enda tillgängliga terapin på förbättring av blodsockret till en lämplig nivå som bara uppnås hos en liten del av patienterna (mindre än 20%), främst eftersom behandlingen kan leda till hypoglykemi (blodsockerfall) när den används i det optimala terapeutiska intervallet.
–Vi studerar en ny innovativ terapeutisk möjlighet för att minska komplikationer och mortaliteten hos patienter med diabetes, vilken skiljer sig från klassiskt fokus på blodsocker. Vår forskning är istället fokuserad på att förbättra cellernas anpassningsförmåga till syrebrist, vilken är nedsatt vid diabetes, säger Sergiu Catrina, docent vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi.
Diabetes hämmar HIF
Anpassningen till cellulär syrebrist styrs av Hypoxia-inducible factor (HIF) och upptäckten av detta belönades med årets Nobelpris i medicin. Vår grupp har upptäckt att diabetes hämmar HIF och bidrar till utvecklingen av diabeteskomplikationer och till sämre utfall för patienter med diabetes som genomgår hjärtinfarkt eller stroke.
Vi undersöker nu den potentiella terapeutiska effekten av aktiveringen av HIF-signalering hos patienter med diabetes, samt fortsätter studier av de specifika defekter som uppstår vid nedsatt försvar mot syrebrist för en mer riktad behandling, t ex vid svårläkta sår, njursvikt och syrebrist i hjärna och hjärta.
Aktivering av HIF-signaleringen kan även ha viktig betydelse både för försvaret mot oxidativ stress och för bevarande av insulin-produktionen och därmed sockerkontrollen. Studier har visat att defekt HIF-signalering vid diabetes förefaller vara en central orsak till sena komplikationer vid diabetes. Detta är en viktig kunskap, då diabetes i sig är förenat med relativ syrebrist i alla vävnader och om det saknas ett adekvat försvar mot detta, så leder det till skador.
Publikationer i urval
Triggering of a Dll4-Notch1 loop impairs wound healing in diabetes.
Zheng X, Narayanan S, Sunkari VG, Eliasson S, Botusan IR, Grünler J, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2019 04;116(14):6985-6994
Hyperbaric oxygen therapy activates hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), which contributes to improved wound healing in diabetic mice.
Sunkari VG, Lind F, Botusan IR, Kashif A, Liu ZJ, Ylä-Herttuala S, et al
Wound Repair Regen ;23(1):98-103
Impaired hypoxia-inducible factor (HIF) regulation by hyperglycemia.
Catrina SB
J. Mol. Med. 2014 Oct;92(10):1025-34
Impact of the hypoxia-inducible factor-1 α (HIF1A) Pro582Ser polymorphism on diabetes nephropathy.
Gu HF, Zheng X, Abu Seman N, Gu T, Botusan IR, Sunkari VG, et al
Diabetes Care 2013 Feb;36(2):415-21
Interaction with factor inhibiting HIF-1 defines an additional mode of cross-coupling between the Notch and hypoxia signaling pathways.
Zheng X, Linke S, Dias JM, Zheng X, Gradin K, Wallis TP, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008 Mar;105(9):3368-73
Stabilization of HIF-1alpha is critical to improve wound healing in diabetic mice.
Botusan IR, Sunkari VG, Savu O, Catrina AI, Grünler J, Lindberg S, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008 Dec;105(49):19426-31
Hyperglycemia regulates hypoxia-inducible factor-1alpha protein stability and function.
Catrina SB, Okamoto K, Pereira T, Brismar K, Poellinger L
Diabetes 2004 Dec;53(12):3226-32
Hyperbaric oxygen (HBO) therapy in treatment of diabetic foot ulcers. Long-term follow-up.
Kalani M, Jörneskog G, Naderi N, Lind F, Brismar K
J. Diabetes Complicat. ;16(2):153-8
Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2019 delas lika mellan William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe och Gregg L. Semenza för deras upptäckter av hur celler känner av och anpassar sig efter tillgången på syre. De tre forskarna har klarlagt ett molekylärt maskineri som reglerar geners aktivitet som svar på varierande syrenivåer. Regleringen gör det möjligt att för cellerna att anpassa sin metabolism till låga syrenivåer, exempelvis i våra muskler vid hårt fysiskt arbete, när vi befinner oss på hög höjd eller får ett sår som stör blodflödet.