Publicerad: 2021-02-24 20:00 | Uppdaterad: 2021-02-25 08:59

Genetisk orsak till svår leversjukdom upptäckt

Illustration av lever mot rosa bakgrund med forskare och läkare som symboliskt forskar om den.
Illustration: Getty Images.

Idag är levertransplantation den enda tillgängliga behandlingen vid den svåra leversjukdomen PSC. Nu har forskare vid Karolinska Institutet och Oslo universitet upptäckt vad som verkar vara den första rapporterade genetiska mutationen som orsakar PSC. Studien som publiceras i Science Translational Medicine ger nya förutsättningar för framtidens behandling.

Portrait of Niklas Björkström.
Niklas Björkström. Foto: Markus Marcetic.

PSC, primär skleroserande kolangit, är en kronisk inflammationssjukdom som drabbar gallvägarna. Den ovanliga sjukdomen debuterar hos unga vuxna och två tredjedelar av patienterna är män. I de allra flesta fall har patienten också inflammatorisk tarmsjukdom, som ulcerös kolit eller Crohns sjukdom.

Patienterna löper en hög risk för att utveckla gallvägscancer och/eller levercirros, och idag är levertransplantation den enda tillgängliga behandlingen. Den bakomliggande orsaken till sjukdomen är fortfarande okänd.

Familj med PSC

I en studie av forskare vid Karolinska Institutet och Oslo universitet beskrivs nu för vad som verkar vara första gången en familj med en autosomalt dominant form av PSC, med fem sjuka och 13 friska familjemedlemmar. Autosomalt dominant innebär att en ärftlig sjukdom kan drabba en individ, även om bara en av föräldrarna har anlag för den.

Genom att analysera familjemedlemmarnas DNA hittade forskarna en genetisk avvikelse, eller mutation, i de fem sjuka patienterna, som inte fanns hos de friska familjemedlemmarna.

– Mutationen lokaliserar till en molekyl som finns på ytan av många vita blodkroppar, inklusive T-celler som utgör en del av kroppens immunförsvar, säger Niklas Björkström, läkare och forskare vid centrum för infektionsmedicin, institutionen för medicin i Huddinge, Karolinska Institutet, och en av de ansvariga forskarna bakom studien.

Störd T-cellsfunktion

Annika Bergquist. Foto: Stefan Zimmerman.

Forskarna återskapade en genetisk mutation hos möss som var identisk med den hos familjemedlemmarna med PSC. Mössen utvecklade PSC-liknande sjukdom och det antyder att den identifierade mutationen verkligen orsakat sjukdomen hos människorna i studien.

Slutligen lyckades forskarna visa att mutationen också störde T-cellernas funktion. När dessa ersattes med normala T-celler kunde mössen som bar på mutationen bli friska.

– Detta är ett stort steg framåt som hjälper oss att förstå PSC. Behandling som stoppar sjukdomsförloppet är angeläget, och ökad kunskap om mekanismerna bakom denna sjukdom har en avgörande betydelse, säger Annika Bergquist, adjungerad professor vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, och överläkare vid enheten för gastroenterologi vid Karolinska Universitetssjukhuset samt ansvarig klinisk forskare för studien i Stockholm.

Första genetiska förklaringen

Forskarnas fynd bidrar till en genetisk förklaring till PSC. Nu är deras fokus att ta reda på hur resultaten kan användas för att utveckla nya framtida behandlingsmetoder.

Studien finansieras av Helse Sør-Øst, Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen (Jebsen Inflammation Research Centre (JIRC)), the Norwegian PSC Centre, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Radiumhemmets Forskningsfonder, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Novo Nordisk Fonden, Centrum för innovativ medicin, Region Stockholm, och Karolinska Institutet.  Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

“A heterozygous germline CD100 mutation in a family with primary sclerosing cholangitis”. Xiaojun Jiang, Annika Bergquist, Britt-Sabina Löscher, Geetha Venkatesh, Jeff E. Mold, Kristian Holm, Jon K. Laerdahl, Sigrid S. Skånland, Kimia T. Maleki, Martin Cornillet, Kjetil Taskén, Andre Franke, Tom Hemming Karlsen, Niklas K. Björkström*, Espen Melum*. Science Translational Medicine, online 24 februari 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb0036. *Shared senior authors

 

Publicerad: 2021-02-11 11:00 | Uppdaterad: 2021-02-11 14:41

Genvarianter ökar risken att drabbas av Addisons sjukdom

Illustration av symptom associerade med Addisons sjukdom. Symtomen inkluderar trötthet, aptitlöshet, viktnedgång, pigmenterad hy och yrsel på grund av lågt blodtryck.
Illustration av symptom associerade med Addisons sjukdom. Foto: Getty Images

Varianter av nio gener ökar risken för att drabbas av Addisons sjukdom, en ovanlig sjukdom där det egna immunförsvaret angriper binjurarna. Det visar den hittills största genetiska studien av patienter med Addisons sjukdom genomförd av forskare vid Karolinska Institutet och Universitetet i Bergen, Norge. Fynden, som publiceras i tidskriften Nature Communications, ökar förståelsen för hur sjukdomen uppstår.

Daniel Eriksson, forskare vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet.
Daniel Eriksson, foto: privat bild.

– Genom att studera världens i särklass största provsamling av patienter med Addisons sjukdom har vi lyckats genomföra den första genetikstudien på sjukdomen som spänner över hela den mänskliga arvsmassan. Den visar att varianter av nio gener, varav flera är viktiga för vårt immunförsvar, medför ökad risk för sjukdomsutveckling, säger Daniel Eriksson, läkare och forskare i gruppen för experimentell endokrinologi vid institutionen för medicin, Solna, vid Karolinska Institutet, som tillsammans med doktoranden Maribel Aranda och docent Sophie Bensing vid Svenska Addisonregistret ansvarat för studien.

I Sverige insjuknar cirka en person per 100 000 invånare i Addisons sjukdom varje år. Sjukdomen är autoimmun, det vill säga att kroppens eget immunförsvar angriper och förstör egna vävnader och organ, i det här fallet binjurebarken. Binjurebarken producerar livsviktiga hormoner som kortisol och aldosteron och när produktionen av dessa upphör kan ett livshotande tillstånd inträda. Att snabbt få rätt diagnos är därför livräddande.

Största genetikstudien av sjukdomen

Varför vissa personer utvecklar Addisons sjukdom är inte klarlagt. Eftersom sjukdomen är ovanlig har det varit svårt att genomföra större genetiska studier.

I den här studien rekryterade forskarna ett stort antal patienter från de svenska och norska Addisonregistren. Totalt isolerades DNA från drygt 1 200 personer med autoimmun Addisons sjukdom och drygt 4 000 friska, geografiskt matchade personer som fick utgöra kontrollgrupp. Därefter analyserades nära 7 miljoner genetiska varianter, varav flera förekom i högre utsträckning hos personer med Addisons sjukdom.

AIRE-genen viktig

Flera av dessa har tidigare kopplats till autoimmuna sjukdomar, men varianter av en gen, den så kallade AIRE-genen, kunde kopplas specifikt till Addisons sjukdom. AIRE-genen är helt central för att T-celler, en typ av vita blodkroppar som är viktiga för immunförsvaret, ska lära sig att tolerera kroppsegna proteiner.

Hos personer med Addisons sjukdom bildar AIRE-genen oftare än hos friska kontroller ett AIRE-protein med ett ytterligare cystein, en aminosyra som kan påverka proteinets funktion, struktur och förmåga att binda zinkjoner.

– Många autoimmuna sjukdomar har flera gemensamma nämnare när det kommer till genetiska anlag som styr immunförsvarets funktion, men i den här studien identifierade vi även genetiska särdrag som är unika för Addisons sjukdom. Detta är ett steg framåt i vår förståelse av orsakerna bakom sjukdomen, avslutar Daniel Eriksson.

Forskningen finansierades av bland andra Vetenskapsrådet, K.G. Jebsen Center för autoimmuna sjukdomar i Bergen, Torsten och Ragnar Söderbergs Stiftelser, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning (SSMF), Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Novo Nordisk Fonden och Region Stockholm.

Fakta om Addisons sjukdom

  • Vid Addisons sjukdom slutar binjurebarken att producera tillräckligt med de livsviktiga hormonerna kortisol och aldosteron, hormoner som behövs för regleringen av blodtrycket, saltbalansen och ämnesomsättningen.
  • Vanliga symtom är trötthet, aptitlöshet, viktnedgång, pigmenterad hy och yrsel på grund av lågt blodtryck.
  • Sjukdomen behandlas med läkemedel och blir livshotande om den lämnas obehandlad.
  • I Sverige lever cirka 1 300 personer med sjukdomen.

Publikation

GWAS for autoimmune Addison's disease identifies multiple risk loci and highlights AIRE in disease susceptibility,” Daniel Eriksson,Ellen Christine Røyrvik,Maribel Aranda-Guillén,Amund Holte Berger,Nils Landegren, Haydee Artaza Alvarez, Åsa Hallgren,Marianne Grytaas,Sara Ström, Eirik Bratland,Ileana Botusan, Bergithe Eikeland Oftedal,Lars Breivik,Marc Vaudel, Øyvind Helgeland,Alberto Falorni,Anders P. Jørgensen,Anna-Lena Hulting,Johan Svartberg,Olov Ekwall,Kristian Fougner,Jeanette Wahlberg,Bjørn G. Nedrebø, Per Dahlqvist, The Norwegian Addison Registry Study Group,The Swedish Addison Registry Study Group, Per Morten Knappskog, Anette Susanne Bøe Wolff, Sophie Bensing, Stefan Johansson,Olle Kämpe, Eystein S. Husebye, Nature Communications, online 11 februari, 2021, doi: 10.1038/s41467-021-21015-8.

Publicerad: 2020-01-20 21:00 | Uppdaterad: 2020-01-21 08:31

Proteiner som skyddar mot ledinflammation identifierade

Researchers at the Wermeling laboratory, the Department of Medicine, Karolinska Institutet, Solna
Från vänster Zsolt Kasza, Sudeepta Kumar Panda, Long Jiang, Fredrik Wermeling, Sanjay Boddul, Yunbing Shen och Vaishnavi Iyer vid institutionen för medicin, Solna. Foto: Erik Holmgren

Kroppsegna proteiner som spelar en central roll vid allergier och parasitinfektioner kan hindra immunförsvaret från att felaktigt angripa den egna kroppen och orsaka ledinflammation. Det visar ny forskning från Karolinska Institutet som publiceras i den vetenskapliga tidskriften PNAS. Forskarna hoppas att resultaten ska leda till nya läkemedel mot ledgångsreumatism.

Immunförsvaret skyddar oss mot infektioner och är därmed en förutsättning för vår överlevnad. Men tyvärr kan immunförsvarets celler ibland felaktigt angripa den egna kroppen, vilket resulterar i så kallade autoimmuna sjukdomar. Dessa sjukdomar är ofta allvarliga och drabbar runt fem procent av befolkningen. Ett exempel på en autoimmun sjukdom är ledgångsreumatism, där immunförsvaret angriper patientens leder med inflammation och smärta som följd. Det är viktigt att i detalj förstå hur immunförsvarets celler regleras för att kunna hitta bättre behandlingar för patienter med ledgångsreumatism.

Kan förhindra den autoimmuna attacken

Forskare vid Karolinska Institutet har nu upptäckt att vissa proteiner kallade IL-4 och IL-13 kan spela en viktig roll för att förhindra den autoimmuna attacken. Proteinerna, som bland annat utsöndras av immunförsvarets celler vid allergier och parasitinfektioner, påverkar beteendet hos en specifik typ av immunceller som kallas neutrofiler. Neutrofiler är ofta är den immuncell som hittas i störst antal i aktivt inflammerade leder hos patienter med ledgångsreumatism. De har stor förmåga att skada vävnader eftersom de ganska ospecifikt kan utsöndra olika ämnen som retar vävnaderna.

Tidigare forskning har visat att IL-4 och IL-13 kan påverka ledinflammation i experimentella modeller, men exakt hur detta går till har varit okänt. De nya resultaten visar att dessa proteiner hindrar neutrofiler från att vandra in i den inflammerade leden. Närvaron av IL-4 eller IL-13 leder dessutom till fler receptorer på neutrofilernas yta som har en hämmande effekt på ledinflammation.

– Vi kommer att fortsätta studera dessa mekanismer och har förhoppningen att det kan bidra till framtida behandlingar av ledgångsreumatism, säger Fredrik Wermeling, forskarassistent vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet, och huvudansvarig för studien.

Använde sig av CRISPR-metodiken

I studien har forskarna använt den så kallade CRISPR-metodiken för att modifiera utvalda gener i immunceller och på så vis förstå hur de specifika generna påverkar cellernas beteende. Användandet av det bakteriella CRISPR-systemet som forskningsmetod är ett av det senaste decenniet viktigaste forskningsframsteg.

– Resultaten vi fick med hjälp av CRISPR var centrala för att snabbt förstå hur det system vi studerade regleras. Jag har stor förhoppning att experimentellt användande av CRISPR kommer vara väldigt viktigt för att förstå hur immuncellers beteende regleras och att detta kan vägleda oss i att utveckla nya effektiva läkemedel, säger Fredrik Wermeling.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, Karolinska Institutet, Reumatikerförbundet, Karolinska Institutets stiftelsemedel för reumatologiforskning, Alex och Eva Wallströms stiftelse för vetenskaplig forskning och utbildning, Åke Wibergs Stiftelse, Konung Gustaf V:s 80-årsfond, Stiftelsen Professor Nanna Svartz Fond, Jeanssons Stiftelser, Wenner-Gren Stiftelserna, KI-CSC-programmet, KI-NTU-programmet, samt EU/IMI-projekten RTCure och ULTRA-DD.

Publikation

”IL-4 controls activated neutrophil FcγR2b expression and migration into inflamed joints”. Sudeepta Kumar Panda, Gustaf Wigerblad, Long Jiang, Yanek Jiménez-Andrade, Vaishnavi Srinivasan Iyer, Yunbing Shen, Sanjaykumar V. Boddul, André Ortlieb Guerreiro-Cacais, Bruno Raposo, Zsolt Kasza och Fredrik Wermeling. PNAS, online 20 januari 2020, doi: 10.1073/pnas.1914186117.

Publicerad: 2019-10-24 16:48 | Uppdaterad: 2019-10-24 19:09

KI får över 500 miljoner från Vetenskapsrådet för medicinsk forskning

Photo of woman blowing confetti.

Vetenskapsrådet har beviljat drygt 500 miljoner kronor totalt till 118 forskare vid Karolinska Institutet för åren 2019–2024. Sammanlagt delar Vetenskapsrådet ut nästan 1,1 miljarder kronor till 254 personer för forskning inom medicin och hälsa.

Martin Bergö, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära.

Med nästan 46 procent av medlen är KI det institut som beviljas högst anslag i VR:s utlysning. Pengarna kommer att gå till forskning om bland annat cancer, MS, autoimmuna sjukdomar, förlossningskomplikationer och fetma.

Med ett anslag på 9 miljoner kronor är Martin Bergö, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, en av de forskare som får mest pengar i årets utlysning.

- Det här var fantastiskt roligt! Framförallt är vi mycket glada över att ha fått ett 5-årigt anslag vilket ger mer långsiktighet och stabilitet – nyckelord för en forskargrupp med många heltidsanställda. Pengarna kommer att gå till vår forskning om lungcancer och malignt melanom med tonvikt på hur oxidativ stress, antioxidanter och metabola faktorer samverkar när cancerceller tillväxer och metastaserar, säger Martin Bergö.

Här är ytterligare sex forskare som vardera får 9 miljoner kronor fördelat på fem år.

Yihai Cao, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, som ska studera hur kärlrelaterade tumörer sprider sig och svarar på läkemedel.

Goncalo Castelo-Branco, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, som ska undersöka nya roller för oligodendrocyter, en typ av celler i nervsystemet, i multipel skleros.

Rikard Holmdahl, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, som håller på att utveckla synen på autoimmuna sjukdomar med hjälp av positionell kloning av Ncf1 genen, en gen som kodar proteiner som är viktiga för immunsystemet.

Qiang Pan-Hammarström, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, som forskar om gener och antikroppar och dess relevans för immunbrist och lymfatiska sjukdomar.

Gunnar Schulte, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi, som tittar på hur receptorfarmakologi kan användas som verktyg för läkemedelsutveckling.

Per Svenningsson, professor vid institutionen för klinisk neurovetenskap, som ska studera receptor-medierade mekanismer vid Parkinsons sjukdom och depression.

Tags

Anslag Allmänmedicin Autoimmuna sjukdomar Cancer och onkologi Immunologi Neurovetenskap Tumörbiologi
Anna Molin 2019-10-24
Publicerad: 2019-09-26 20:00 | Uppdaterad: 2020-12-01 18:41

Stor kartläggning av genetiken bakom MS

Foto: Arek Socha,Pixabay

Forskare vid Karolinska Institutet har bidragit till den hittills största studien om genetiska riskfaktorer bakom multipel skleros, MS, som presenteras idag i tidskriften Science. Resultaten bekräftar tidigare studier och ger samtidigt nya ledtrådar om varför den neurologiska sjukdomen uppstår. Kartläggningen blir en viktig resurs för framtida forskning och kan i förlängningen bidra till nya, effektivare läkemedel.

Tomas Olsson, professor at the Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet
Tomas Olsson. Foto: privat

Bakom studien står International Multiple Sclerosis Genetic Consortium (IMSGC), där forskare från olika delar av världen gemensamt samlat in prover från mer än 115 000 individer (drygt 47 000 MS-patienter och 68 000 friska personer). Forskarna identifierade 233 ställen i genomet, totalt över 500 gener, som kunde kopplas till utvecklingen av MS.

– De här genvarianterna kan inte ensamma förklara utvecklingen av MS utan interagerar även med olika miljöfaktorer. Det är troligen virusinfektioner eller andra former av yttre exponering som triggar igång den autoimmuna attacken av hjärna och ryggmärg som är karakteristisk för MS, säger Tomas Olsson, överläkare och professor vid institutionen för klinisk neurovetenskap på Karolinska Institutet och senior författare till artikeln i Science.

Fel funktion hos flera immunceller

Resultaten bekräftar huvudsakligen tidigare studier om genetiska orsaker till MS. Felaktig funktion hos ett antal olika immunceller, både i blodet och i hjärnan, bidrar till att trigga igång en serie av händelser i kroppen som till slut leder till sjukdom.

–  I det här stora samarbetsprojektet har vi skapat en viktig resurs för framtida projekt för att ta reda på mer specifikt vilka dessa händelser är och i vilken ordning de sker, säger Tomas Olsson.

En viktig fråga som kvarstår är varför vissa individer drabbas av ett mycket mer aggressivt sjukdomsförlopp än andra. Man vet inte heller varför MS är vanligare hos kvinnor, men i den nya studien fann forskarna för första gången en genvariant på X-kromosomen som kunde kopplas till ökad risk för sjukdomen.

Drabbar ofta unga personer

MS är en autoimmun sjukdom där kroppens immunförsvar ger sig på nervtrådarna i hjärna och ryggmärg och förstör det nervskyddande myelinet. Symtomen varierar beroende på vilka delar av hjärna och ryggmärg som är drabbade. Sjukdomen debuterar ofta tidigt i livet, mellan 20 och 40 års ålder.

Den aktuella studien leddes av Dr. Philip De Jager vid Columbia University Irving Medical Center, New York. Tre stora och långsiktiga MS-projekt ledda av Tomas Olsson, Ingrid Kockum, Lars Alfredsson och Jan Hillert vid Karolinska Institutet har bidragit till den stora kartläggningen. De svenska projekten är unika på det sättet att de biologiska proverna (ca 7 000 prover från MS-patienter och 6 000 från friska individer) även kan kopplas till data om livsstils- och miljöfaktorer. Projekten har fått stöd bland annat av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Vetenskapsrådet, Bibbi och Nils Jensens stiftelse, Hjärnfonden och ett flertal läkemedelsföretag. Se den vetenskapliga artikeln för mer information om finansiering.

Publikation

“Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility”. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (fullständig författarlista finns i artikeln), Science, 27 september 2019, doi: 10.1126/science.aav7188.

Publicerad: 2019-08-19 17:03 | Uppdaterad: 2019-11-25 13:26

Ökad risk för psykisk ohälsa hos barn med inflammatorisk tarmsjukdom

Portrait of Agnieszka Butwicka and Jonas Ludvigsson.

Barn med Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) löper en högre risk för psykisk ohälsa, visar en ny studie av forskare från Karolinska Institutet som publiceras i JAMA Pediatrics. Drabbade barn och deras föräldrar behöver ökat psykologiskt stöd och längre uppföljning, menar forskarna.

Att vuxna patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös kolit eller Crohns sjukdom) har ökad risk för psykisk ohälsa är tidigare känt. Nu visar en ny studie att även barn med inflammatorisk tarmsjukdom löper en ökad risk för psykiska problem.

Mer än 6 400 barn med inflammatorisk tarmsjukdom, födda mellan 1973 och 2013, ingick i studien. Med hjälp av befolkningsregister jämförde forskarna risken för psykisk ohälsa senare i livet med både friska barn ur den allmänna befolkningen och med patienternas egna syskon. Syskonjämförelser gör det möjligt att ta hänsyn till en mängd så kallade störfaktorer, som socioekonomi, livsstil och arv, faktorer som man vet kan påverka risken för psykisk ohälsa hos barn.

Förhöjd risk för en rad psykiatriska diagnoser

Under en genomsnittlig uppföljningstid om 9 år fick cirka 17 procent av barnen med IBD en psykiatrisk diagnos jämfört med nästan 12 procent av de friska barnen och cirka 10 procent av syskonen. Det innebär att barn med IBD löpte en 1.6 gånger ökad risk att drabbas psykisk ohälsa jämfört med svenska barn i allmänhet. På samma sätt sågs en ökad risk jämfört med barnens syskon.

Risken var förhöjd för en rad psykiatriska diagnoser som exempelvis depression, ångestsyndrom, ätstörningar, personlighetsstörningar, ADHD samt autismspektrumtillstånd. I vuxen ålder sågs även en ökad risk för självmordsförsök.

– Studien visar att barn med inflammatorisk tarmsjukdom och deras föräldrar är i behov av psykologiskt stöd och längre uppföljning. Särskild hjälp skulle kunna erbjudas barn som insjuknat i tidig ålder och barn till föräldrar med egen psykisk ohälsa, säger Agnieszka Butwicka, forskare vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet.

Högst var risken att få psykiska besvär under det första året med inflammatorisk tarmsjukdom. Barn diagnostiserade med inflammatorisk tarmsjukdom före 6 års ålder samt barn till föräldrar med egen psykisk ohälsa löpte också extra hög risk.

Observationsstudie

Studien är en observationsstudie som inte säkert kan slå fast orsakssamband. Men enligt forskarna talar resultaten för att det är tarmsjukdomen som bidrar till de psykiska besvären.

– Eftersom risken är förhöjd även jämfört med de egna syskonen är det troligen sjukdomen som påverkar den psykiska hälsan, snarare än andra faktorer som socioekonomi, livsstil eller genetik i familjen, säger Jonas F. Ludvigsson, professor vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet.

Forskningen genomfördes med ekonomiskt stöd av Fredrik och Ingrid Thurings Stiftelse, Mag-Tarmfonden, Stiftelsen Mjölkdroppen, Jane och Dan Olssons Stiftelser, Cancerfonden, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Sveriges läkarförbund, Strategiska forskningsområdet neurovetenskap (StratNeuro) vid Karolinska Institutet, the Swedish Initiative for Research on Microdata in the Social And Medical Sciences (SIMSAM), Vetenskapsrådet, samt Stockholms läns landsting.

Medförfattaren Henrik Larsson har mottagit talararvode från Eli Lilly och Shire samt forskningsanslag från Shire (ej kopplat till den aktuella studien). Jonas Halfvarson har mottagit konsult/talararvode från Abbvie, Celgene, Ferring, Hospira, Janssen, Medivir, MSD, Pfizer, Prometheus, Renapharma Vifor, Sandoz, Shire, Takeda och Tillotts Pharma samt forskningsanslag från Janssen, MSD och Takeda. Ola Olén har lett projekt vid Karolinska Institutet som delvis finansierats genom anslag från Janssen och Pfizer, samt har mottagit arvode från Janssen, Ferring och Takeda. Jonas F. Ludvigsson koordinerar en studie på uppdrag av kvalitetsregistret SWIBREG som har mottagit finansiering av Janssen.

Publikation 

“Childhood-onset inflammatory bowel disease and risk of psychiatric disorders and suicide attempt – a nationwide cohort study with sibling comparisons”. Agnieszka Butwicka, Ola Olén, Henrik Larsson, Jonas Halfvarson, Catarina Almqvist, Paul Lichtenstein, Eva Serlachius, Louise Frisén, Jonas F. Ludvigsson. JAMA Pediatrics, online 19 August 2019. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.2662.

Publicerad: 2019-05-15 15:03 | Uppdaterad: 2019-05-15 15:32

Transplanterade celler avslöjar tidiga tecken på typ 1-diabetes

När typ 1-diabetes diagnostiseras är ofta de flesta insulinproducerande betacellerna redan förstörda. Med en egenutvecklad transplantationsteknik har forskare vid Karolinska Institutet och University of Miami Miller School of Medicine kunnat upptäcka tidiga tecken på sjukdomen hos möss och på så vis sätta in tidig behandling för att rädda betacellerna. Studien publiceras i Diabetologia, det Europeiska Diabetessällskapets (EASD) vetenskapliga tidskrift.

Per-Olof Berggren. Foto: Stefan Zimmerman

Typ 1-diabetes beror på att de insulinproducerande betacellerna i den hormonfrisättande delen av bukspottkörteln, de Langerhanska öarna, förstörs av kroppens eget immunförsvar i en så kallad autoimmun attack. I nuläget finns det inga mediciner som förhindrar uppkomsten av sjukdomen.

Att förstå de mekanismer som leder till uppkomsten av typ 1-diabetes är en förutsättning för att i framtiden utveckla effektiva mediciner som förhindrar att betacellerna förstörs. Ett stort problem är att typ 1-diabetes ofta upptäcks för sent när betacellerna redan är förstörda. Därför är det angeläget att hitta en robust metod för att tidigt i sjukdomsutvecklingen identifiera markörer för autoimmunitet och på så vis kunna ställa diagnos.

Transplanteras till ögat

Den aktuella studien visar att Langerhanska öar transplanterade till främre ögonkammaren kan utgöra viktiga rapportörer för autoimmunitet och utvecklingen av typ 1-diabetes. Genom att studera transplanterade Langerhanska öar i en musmodell med typ 1-diabetes upptäckte forskarna att öarna uppvisade tidiga tecken på inflammation, långt innan man såg några andra tecken på sjukdomen.

– Informationen är viktig eftersom den möjliggör insättning av behandling innan de insulinproducerande betacellerna har förstörts i den autoimmuna attacken. Detta är ett måste för att behålla patientens egen förmåga att frisätta insulin, säger Per-Olof Berggren, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi och Rolf Luft Forskningscentrum för diabetes och endokrinologi, Karolinska Institutet, som lett studien och även utvecklat transplantationstekniken.

Lyckades bromsa attacken

I samarbete med bland annat Dr Midhat Abdulreda vid Diabetes Research Institute, University of Miami Miller School of Medicine i USA har Per-Olof Berggren följt transplantaten i realtid innan och efter utvecklingen av typ 1-diabetes. Forskarna fann att de transplanterade öarna i ögat attackerades av immunsystemet på ett liknande sätt som öarna i bukspottkörteln vid typ 1-diabetes.

Infiltrationen av immunceller skedde parallellt med kännetecken på autoimmunitet, nämligen tidig inflammation i öarna och senare hyperglykemi. Vägledda av dessa tidiga symptom på en autoimmun reaktion kunde forskarna bromsa attacken på öarna såväl med en systemisk som en lokal behandling med immundämpande mediciner.

Ny transplantationsstrategi

­– Vår studie visar på möjligheten att använda Langerhanska öar transplanterade till främre ögonkammaren, både som ett verktyg att förbättra utvecklingen av nya mediciner och i kombination med lokal administrering av immundämpande läkemedel som en ny klinisk transplantationsstrategi för patienter med typ 1-diabetes, säger Per-Olof Berggren.

Studien är finansierad med medel från Diabetes Research Institute, Diabetes Research & Wellness Foundation, Diabetes Wellness Sverige, the National Institutes of Health (NIH), the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Cooperative Study Group for Autoimmune Disease Prevention, the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), the Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), Svenska diabetesförbundets forskningsfond, Vetenskapsrådet, Novo Nordisk Fonden, Familjen Erling-Perssons Stiftelse, Strategiska forskningsprogrammet i diabetes vid Karolinska Institutet, the European Research Council, Knut and Alice Wallenbergs Stiftelse, Skandia, Bert von Kantzows stiftelse och Stichting af Jochnick Foundation.

Per-Olof Berggren är medgrundare och vd på Biocrine, ett icke börsnoterat bioteknikbolag som använder sig av teknologin runt transplantation av celler till främre ögonkammaren som forskningsverktyg. Midhat Abdulreda arbetar som konsult för samma bolag.

Publikation

”In vivo imaging of type 1 diabetes immunopathology using eye-transplanted islets in NOD mice”.
Midhat H. Abdulreda, R. Damaris Molano, Gaetano Faleo, Maite Lopez-Cabezas, Alexander Shishido, Ulisse Ulissi, Carmen Fotino, Luis F. Hernandez, Ashley Tschiggfrie, Virginia R. Aldrich, Alejandro Tamayo-Garcia, Allison S. Bayer, Camillo Ricordi, Alejandro Caicedo, Peter Buchwald, Antonello Pileggi, Per-Olof Berggren.
Diabetologia, online 14 maj 2019, doi: 10.1007/s00125-019-4879-0.

Publicerad: 2019-04-23 09:22 | Uppdaterad: 2019-05-15 10:14

Sällsynt sjukdom ger nya insikter om regulatoriska T-cellers funktion

Daniel Eriksson och Nils Landegren, foto: Fabian Sardh.

En internationell studie ledd från Karolinska Institutet ger nya insikter i hur immunsystemets regulatoriska T-celler skyddar mot autoimmun sjukdom. Genom att kartlägga vilka kroppsegna proteiner som angrips av immunsystemet hos patienter med sjukdomen IPEX, kunde forskarna visa att regulatoriska T-celler kontrollerar immuntolerans i tarmen. Resultaten publiceras i Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Patienter med den sällsynta sjukdomen IPEX saknar regulatoriska T-celler och utvecklar svåra autoimmuna sjukdomar där immunsystemet angriper kroppens egna vävnader, som typ 1-diabetes och inflammation i tarm och hud. En forskargrupp vid Karolinska Institutet har genomfört en kartläggande undersökning för att identifiera vilka målmolekyler som immunförsvaret angriper när kroppen saknar regulatoriska T-celler, med hjälp av 17 patienter med IPEX och 24 blodgivare.

– Tarmrelaterade proteiner var starkt överrepresenterade bland de målmolekyler vi identifierade. Det tolkar vi som att de regulatoriska T-cellerna har en särskilt viktig funktion i att reglera immunsystemet i tarm. Fynden stämmer väl överens med de kliniska erfarenheterna av sjukdomen, där symptom från tarm dominerar, säger Daniel Eriksson, forskare vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet och studiens förstaförfattare.

Forskarna har använt en metod som gör det möjligt att på en och samma gång undersöka immunsvar mot 9 000 proteiner.

– Vår studie är den första storskaliga kartläggningen av hur immunförsvaret attackerar patienternas organ i IPEX, säger Daniel Eriksson.

Immunförsvarets ordningsvakter

Regulatoriska T-celler har kallats för immunförsvarets ordningsvakter då de kan hindra andra immunceller att angripa kroppens egna vävnader. Dessa upptäckter belönades med 2017 års Crafoordpris.

– Vi hoppas att våra resultat ska ge bättre möjligheter att ställa diagnos och följa patienter med IPEX under behandling. Nästa fråga är hur vi kan dra nytta av kunskaper kring de regulatoriska T-cellernas funktion för att utveckla nya behandlingar av autoimmuna sjukdomar, säger Nils Landegren, forskare vid samma institution och studiens sisteförfattare.

Studien gjordes i nära samarbete med en rad internationella forskare, bland annat från Stanford University School of Medicine.

Forskningen finansierades av bland andra Vetenskapsrådet, Region Stockholm, Crafoordska stiftelsen, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning (SSMF), och Torsten och Ragnar Söderbergs stiftelse.

Publikation

”The autoimmune targets in IPEX are dominated by gut epithelial proteins”
Daniel Eriksson, Rosa Bacchetta, Hörður Ingi Gunnarsson, Alice Chan, Federica Barzaghi, Stephan Ehl, Åsa Hallgren, Frederic van Gool, Fabian Sardh, Christina Lundqvist, Saila M Laakso, Anders Rönnblom, Olov Ekwall, Outi Mäkitie, Sophie Bensing, Eystein S. Husebye, Mark Anderson, Olle Kämpe och Nils Landegren.
Journal of Allergy and Clinical Immunology, online 23 April 2019.

Tags

Autoimmuna sjukdomar Immunologi
KI webbförvaltning 2019-05-15
Publicerad: 2019-03-26 09:10 | Uppdaterad: 2019-03-26 16:53

Prestigefyllt anslag för forskning om autoimmunitet

Olle Kämpe, foto: Mikael Sjöberg/KAW,

KI-professorn Olle Kämpe är en av fem forskare som i år utses till Wallenberg Clinicial Scholars. Han får 15 miljoner kronor i anslag för sin forskning om varför immunförsvaret attackerar olika vävnader i kroppen och bryter ner dem hos patienter med autoimmuna sjukdomar.

Det prestigefyllda forskningsprogrammet Wallenberg Clinical Scholars drivs av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse (KAW) i samarbete med Kungliga Vetenskapsakademien och ger en finansiering på 15 miljoner kronor under fem års tid, med möjlighet till förlängning.

– Sverige har utomordentliga förutsättningar inom klinisk forskning och många viktiga insatser har gjorts av kliniska forskare i vårt land. Tyvärr har de senare årens organisationsförändringar inom sjukvården försämrat de kliniska forskarnas arbetssituation och därmed Sveriges position inom detta viktiga område. Wallenberg Clinical Scholars ger några av de allra främsta kliniska forskarna möjlighet att bedriva forskning i direkt anknytning till sjukvården. Det är av stor betydelse, inte bara för den medicinska forskningen utan också för sjukvården och folkhälsan, säger Vetenskapsakademiens ständige sekreterare Göran K. Hansson, i ett pressmeddelande.

Undersöka varför immunförsvaret snedtänder

Olle Kämpe är överläkare och professor vid institutionen för medicin, Solna och forskar om hur immunförsvaret attackerar olika vävnader i kroppen och bryter ner dem hos patienter med autoimmuna sjukdomar, så som multipel skleros, reumatoid artrit och vitiligo. Men varför snedtänder immunförsvaret? Den frågan ska Olle Kämpe nu försöka svara på.

För att skapa sig en bred bild av det molekylära händelseförloppet ska han studera personer som har utvecklat autoimmunitet av specifika skäl, exempelvis som följd av ovanliga genetiska sjukdomar eller som en bieffekt av behandling de nya cancerläkemedel som kallas checkpoint-blockerare och som gav Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018.

I en annan del av projektet kommer han undersöka om det går att återställa fertiliteten hos kvinnor vars äggstockar har skadats av immunförsvaret. Kvinnorna ska få ett läkemedel som bland annat används för att hindra immunförsvaret från att stöta bort organ efter en transplantation. Förhoppningen är behandlingen ska dämpa immunattacken, så att äggstockarna kan läka och kvinnorna återfå fertiliteten.

Tags

Finansiering Anslag Autoimmuna sjukdomar
Webb Admin 2019-03-26
Publicerad: 2018-12-13 13:31 | Uppdaterad: 2018-12-13 13:36

Jonas Ludvigsson topprankad inom celiakiforskning

Professor Jonas Ludvigsson har blivit topprankad inom celiakiforskningen av Expertscape, en site som rankar personer och institutioner angående deras expertis inom mer än 26 000 biomedicinska ämnesområden.

Baserat på 5884 vetenskapliga artiklar som publicerats sedan 2008, rankas Ludvigsson som nummer 3 inom sitt expertområde.

Tags

Rankning Epidemiologi Autoimmuna sjukdomar
Webb Admin 2018-12-13
Subscribe to Autoimmuna sjukdomar