Publicerad: 2021-11-22 17:00 | Uppdaterad: 2021-11-26 15:37

Analys av proteiner i vävnad kan ge bättre cancerbehandling

dekorativ bild.
Foto: Getty images.

Att analysera alla proteiner som finns i en vävnad, det så kallade proteomet, kan ge viktig information om sjukdomars uppkomst och hur de bäst kan behandlas. Här berättar Janne Lehtiö, professor vid institutionen för onkologi-patologi, om proteombaserad medicin och hur det kan bidra till individualiserad cancerbehandling.

Janne Lehtiö. Foto: Stefan Zimmerman.

Vad är proteombaserad medicin?

– Proteomet är alla proteiner som finns i en cell eller vävnad vid en viss tidpunkt. Proteombaserad medicin handlar om att mäta dem och använda den informationen för att få information om individens sjukdom och exempelvis styra val av behandling, säger Janne Lehtiö, professor vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet. 

Hur skiljer det sig från genombaserad medicin?

Genombaserad medicin handlar om att använda information om genomet – allt DNA som finns i en cell – för exempelvis diagnostik eller behandlingsval. Men det är proteiner som utför funktionerna i cellerna och proteiner är måltavlor för nästan alla läkemedel. Därför behövs information om proteinerna för att förstå de biologiska mekanismerna bakom hälsa och sjukdom.

Vilken typ av kunskap kan proteominformationen tillföra?

Många komplexa sjukdomar, som diabetes och cancer, orsakas inte av en utan av många förändringar i genomet. Därför är det svårt att räkna ut hur de tillsammans orsakar sjukdomen. Men på proteinnivå kan resultatet av de genomiska förändringarna synas tydligare, vilket ger oss en chans att förstå hur man bäst ska behandla sjukdomen.

Jag arbetar med proteogenomik, som handlar om att kombinera information från både genomet och proteomet. Det kan till exempel ge svar på frågor som hur en mutation påverkar alla cellens proteiner eller påverkar aktiviteten hos de proteiner som det finns läkemedel riktade mot.

Hur långt har forskningen om proteombaserad medicin kommit?

– De senaste fem åren har teknikerna för att mäta ett stort antal proteiner samtidigt utvecklats, så att vi nu kan mäta i proteomet i patientprover. Vi vet att proteomet ger intressant information och det börjar komma spännande publikationer som visar det, bland annat för olika cancerformer. Hittills har forskningen mest baserats på analys av redan insamlat tumörmaterial. Nu måste vi börja analysera patientprover vid behandlingsbeslut, för att utvärdera hur den informationen kan påverka kliniska beslut i relation till andra tillgängliga data.

Hur kan det här påverka vården av cancerpatienter? 

– I slutänden kan det innebära att vi kan välja den bästa behandlingen för patienten och undvika behandlingar som man tror inte har effekt, utifrån kunskap om patientens proteom. Jag tror också att proteombaserad medicin och proteogenomik kommer att vara avgörande om vi ska lära oss hur vi bäst kombinerar flera cancerläkemedel till en effektiv cocktail.

Nu publicerar du och dina kollegor en artikel i Nature Cancer där ni har undersökt proteomet och genomet i prov från lungcancertumörer. Vad visar de resultaten?

– Vi ser att det baserat på proteomet går att dela in tumörerna i nya undergrupper som skiljer sig åt på intressanta sätt. Tumörerna försöker gömma sig från kroppens immunförsvar genom att använda olika mekanismer, och de mekanismerna är olika mellan grupperna. Det är betydelsefull information eftersom det påverkar om patienten kommer att vara hjälpt eller inte av vissa immunterapier, som är viktiga cancerläkemedel som används idag.

Hur går ni vidare?

– Vi ska börja göra proteomanalys för lungcancerpatienter som kommer in till Karolinska Universitetssjukhuset. Arbetet kommer att ingå i den lungcancerpilot som ska startas inom Karolinska Institutets task force för precisionsmedicin.

– Till att börja med ska vi samla in proteominformationen parallellt med andra typer av data. Vi ska se hur patienten svarar på de behandlingar hon får, och om vi hade kunnat förutsäga det svaret bättre utifrån våra forskningsresultat om proteomet. Sedan kan det bli aktuellt med en studie där patientens proteominformation får styra vilka behandlingar som ges, för att se om det ger ett bättre behandlingssvar än dagens sätt att välja behandling.

Publicerad: 2021-11-22 13:26 | Uppdaterad: 2021-11-22 15:26

Guld-innehållande cancerbehandling kan få konkurrens av andra substanser

3D-rendering av oxidativ stress.
3D-rendering av oxidativ stress. Illustration: Getty Images.

Guldföreningen auranofin har traditionellt använts för att behandla reumatism, men utvärderas också för behandling av olika cancerformer. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet att andra molekyler, som hämmar samma system i kroppen, har en mer precis effekt än auranofin och därför kan ha större potential som cancerbehandling. Resultaten har publicerats i tidskriften Redox Biology.

Guldföreningen auranofin klassas av WHO (Världshälsorganisationen) som ett antireumatiskt medel, och är en aktiv komponent i läkemedlet Ridaura. För närvarande utvärderas också auranofin i en rad kliniska prövningar som möjlig behandling mot cancer.

Elias Arnér. Foto: Ulf Sirborn.

En förklaring till forskarnas stora intresse är att auranofin hämmar proteinet thioredoxinreduktas, TrxR, som har en viktig roll i thioredoxin-systemet. Detta system finns hos alla däggdjur och skyddar kroppens celler mot den biokemiska process som kallas oxidativ stress. Men det skyddar även cancerceller, vilket bland annat innebär att effekten av olika cancerbehandlingar minskar. TrxR, som påverkar cellers tillväxt och överlevnad, är dessutom uppreglerat vid vissa cancerformer.

– Det finns ett stort intresse för möjligheten att hämma thioredoxin-systemet vid behandling mot cancer, men idag innebär det risken att friska celler skadas och dödas. Målet är att framtidens TrxR-hämmare ska vara så precisa som möjligt, säger Elias Arnér, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, och delad sisteförfattare.

Höga nivåer av oxidativ stress

Forskarna har studerat effekterna av auranofin i muscancerceller (lungadenokarcinom och melanom) och jämfört med andra TrxR-hämmande molekyler som kallas TRi-1 och TRi-2 (Thioredoxin Reductase inhibitors 1 och 2). TRi-1 och TRi-2 har nyligen utvecklats av Elias Arnérs forskargrupp och visar anticancereffekter i musmodeller.

Med hjälp av nya metoder för att analysera cellernas samlade proteiner (proteomik) tyder studien på att TRi-föreningarna är mer exakta i sin effekt än auranofin. Resultaten visar bland annat att auranofin orsakar mycket höga nivåer av oxidativ stress och har flera andra effekter som inte verkar relatera till hämning av TrxR. Men också att TRi-1 verkar vara den mest specifika TrxR-hämmaren som hittills beskrivits.

Foto på Roman Zubarev
Roman Zubarev. Foto: Stefan Zimmerman.

– Våra resultat har betydelse för fortsatta studier av auranofins verkningsmekanism och bieffekter. Genom att nu jämföra med de mer specifika molekylerna TRi-1 och TRi-2 kommer fynden förhoppningsvis att bidra till den fortsatta utvecklingen av TrxR-hämmare för cancerterapi, säger Roman Zubarev, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, och delad sisteförfattare.

Studien finansierades av Knut and Alice Wallenbergs Stiftelse, Karolinska Institutet, Cancerfonden och Vetenskapsrådet. Elias Arnér är meduppfinnare och delägare till patent på TRi-1- och TRi-2-föreningar som för närvarande utvecklas för klinisk användning.

Publikation

“Comprehensive chemical proteomics analyses reveal that the new TRi-1 and TRi-2 compounds are more specific thioredoxin reductase 1 inhibitors than Auranofin”. Pierre Sabatier, Christian M. Beusch, Radosveta Gencheva, Qing Cheng, Roman Zubarev, Elias S.J. Arnér. Redox Biology, online 11 november 2021, doi: 10.1016/j.redox.2021.102184.

Event type
Föreläsningar och seminarier
KI Syd Distinguished Lecture Series: Guido Kroemer

2021-11-23 13:00 - 14:00 Add to iCal
Campus Flemingsberg
Location
Jan-Åke Gustafssonsalen, Neo, Blickagången 16
Guido Kroemer.
Guido Kroemer. Foto: N/A
Lead

Den tredje föreläsningen i vår serie av Distinguished Lectures presenteras av Guido Kroemer, M.D., Ph.D. PU-PH. Kroemer är bland annat Professor vid medicinska fakulteten vid University of Paris Descartes, chef för "Metabolism, Cancer and Immunity" vid Franska medicinska forskningsrådet (INSERM), chef för plattformarna metabolomik och cellbiologi vid Gustave Roussy Comprehensive Cancer Center.

Content

Föreläsning: "Autophagy as an ageing decelerator"

Kort introduktionstal av KI Syd-forskaren Federico Pietrocola, gruppledare och forskarassistent vid Institutionen för biovetenskaper och näringslära: “Cellular responses to stress in health and disease”

Efter föreläsningen arrangeras Covid-säkert mingel. En mindre grupp kommer sedan under ledning av Federico att få samtala med prof. Kroemer.

Denna föreläsningsserie sker endast IRL. Ingen anmälan krävs.
Mer information och finns på den engelska sidan.

Värd: Christian Riedel

Kontakt

Event type
Föreläsningar och seminarier
Infektions- och immunologiseminarium med Jonas Klingström, MedH: "Hantaviruses and the diseases they cause - Who is killing who, how, and what are the consequences?"

2021-11-01 13:00 Add to iCal
Campus Solna
Location
Solna, rum D1012 och online
Lead

Välkommen till ett Infektions- och immunologiseminarium med Jonas Klingström, MedH, Karolinska Institutet. Måndagen den 1 november, 2021, kl 13.00.

Content

Titel

"Hantaviruses and the diseases they cause - Who is killing who, how, and what are the consequences?"

Talare

Jonas Klingström, MedH, Karolinska Institutet.

Värd

Jonathan Coquet, Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska institutet

Plats

Solna, rum D1012, och online. Kontakta värden för zoomlänk.

Kontakt

Event type
Föreläsningar och seminarier
Infektions- och immunologiseminarium med Marika Nestor, Uppsala Universitet:"Cancer-targeting strategies for improved molecular radiotherapy"

2021-11-08 13:00 Add to iCal
Campus Solna
Location
Solna, rum D1012 och online
Lead

Välkommen till ett Infektions- och immunologiseminarium med Marika Nestor, Uppsala Universitet. Måndagen den 8 november, 2021, kl 13.00.

Content

Titel

"Cancer-targeting strategies for improved molecular radiotherapy"

Talare

Marika Nestor, Uppsala Universitet.

Värd

Lisa Westerberg, Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska institutet

Plats

Solna, rum D1012, och online. Kontakta värden för zoomlänk.

Kontakt

Event type
Föreläsningar och seminarier
Cell- och tumörbiologiseminarium med Teresa Frisan: “Bacterial genotoxins: natural born killers and negotiators”

2021-11-16 13:00 Add to iCal
Online
Location
Zoom
Lead

Välkommen till ett Cell- och Tumörbiologisemianarium, tisdagen den 16 november kl 13.

Content

Talare

Teresa Frisan, Department of Molecular Biology, Umeå University

Titel

“Bacterial genotoxins: natural born killers and negotiators”

Värd

Galina Selivanova

Zoomlänk

Vänligen kontakta värden för länk: Galina.Selivanova@ki.se

Kontakt

Event type
Föreläsningar och seminarier
Cell- och tumörbiologiseminarium: “Dissecting developmental and oncogenic programs in childhood neuroblastoma and pheochromocytoma” med Susanne Schlisio, MTC, KI

2021-10-26 13:00 Add to iCal
Online
Location
Zoom
Lead

Välkommen till ett cell- och tumörbiologiseminarium, tisdagen den 26 oktober kl 13.

Content

Title

“Dissecting developmental and oncogenic programs in childhood neuroblastoma and pheochromocytoma”

Speaker

Susanne Schlisio, Department of microbiology, tumor and cell biology, Karolinska Institutet.

Host

Galina Selivanova
 

Zoomlink

Please contact the host fro the link: galina.selivanova@ki.se

Kontakt

Publicerad: 2021-10-06 17:00 | Uppdaterad: 2021-10-06 18:58

Hjärnregionen som styr våra rörelser kartlagd på detaljnivå

Illustration: Getty Images
Illustration: Getty Images

Forskare vid Karolinska Institutet har deltagit i ett stort internationellt forskningsprojekt som kartlagt alla celltyper i motorbarken, den del av hjärnan som styr våra rörelser. Forskningen har resulterat i en cellatlas som presenteras i ett stort specialpaket av vetenskapliga artiklar i tidskriften Nature idag. Det långsiktiga målet med samarbetet är att skapa en cellatlas över hela hjärnan i syfte att öka kunskapen om hjärnans sjukdomar och bidra till bättre behandlingar.

Rörelse är en mycket komplicerad process som omfattar miljontals nervceller i olika delar av hjärnan, där motorbarken har en central roll. Signalerna skickas sedan från hjärnan till ryggmärgen och vidare ut till musklerna. För att öka kunskapen om hur detta fungerar har de olika celltyperna i motorbarken hos människa, mus och silkesapa nu kartlagts in i minsta detalj. Bakom satsningen finns ett stort konsortium av hundratals forskare sammanförda i BRAIN Initiative Cell Census Network, BICCN, som startades av amerikanska National Institutes of Health (NIH) år 2017.

Hittills mest omfattande datainsamlingen

Cellatlasen beskrivs i ett specialpaket med totalt 17 vetenskapliga artiklar publicerade i Nature, inklusive en sammanfattande högnivåanalys (flagship paper) som beskriver hela atlasen. Forskare vid Karolinska Institutet har bidragit med data om den mänskliga hjärnan i den evolutionära jämförelsen mellan arter, ledd av Allen Institute for Brain Science, som varit en viktig del i uppbyggandet av cellatlasen.

Sten Linnarsson in his lab at MBB.
Sten Linnarsson. Foto: Ulf Sirborn

Atlasen finns fritt tillgänglig och representerar den hittills mest omfattande och detaljerade datainsamlingen av någon del av däggdjurshjärnan. Forskarna delade in de miljontals nervceller och andra typer av hjärnceller som finns i motorbarken i olika kategorier. Många olika metoder användes för att mäta en mängd egenskaper hos enskilda celler, inklusive den fullständiga uppsättningen gener som cellen aktiverar, cellens tredimensionella form, dess elektriska egenskaper och hur cellen sammankopplas med andra celler.

– För att förstå hur hjärnan fungerar och vad som går fel när vi drabbas av sjukdom måste vi börja med att titta på hjärnans viktigaste byggstenar, cellerna. När vi har skapat en katalog över alla celltyper som tillsammans bygger upp våra hjärnor kan vi lära oss mer om hur de samverkar med varandra i ett system, säger Sten Linnarsson, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, som är medförfattare till flera av artiklarna.

Bättre förståelse för sjukdomar som ALS

I jämförelsen mellan möss, människor och silkesapor fann forskarna att de flesta celltyper i motorbarken har liknande motsvarigheter i alla tre däggdjursarter. Det som varierade mellan arterna var främst cellernas proportioner, former och elektriska egenskaper samt enskilda gener som slås på och av. Forskarna studerade även i detalj de elektriska signaler som skickas från mänskliga Betz-celler, stora nervceller som kommunicerar med ryggmärgen och som angrips vid sjukdomen ALS (amyotrofisk lateral skleros).

– Kartläggningen av motorbarken kan leda till en bättre förståelse för sjukdomar där nervceller som styr våra rörelser angrips, som ALS. Men projektet tar inte slut här. Vi kommer nu tillsammans att fortsätta kartlägga andra områden i hjärnan till dess att vi har en fullständig cellatlas över hela den mänskliga hjärnan, säger Sten Linnarsson.

Forskningen har i huvudsak finansierats av National Institute of Mental Health (NIMH) i USA som är en del av NIH. Potentiella intressekonflikter finns listade i de vetenskapliga artiklarna.

Publikationer där KI-forskare medverkar:

Högnivåanalys (flagship paper): “A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex”. BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN), Nature, online 6 oktober 2021, doi: 10.1038/s41586-021-03950-0.

Evolutionär jämförelse mellan arter: ”Comparative cellular analysis of motor cortex in human, marmoset, and mouse”. Trygve E. Bakken et al, Nature, online 6 oktober 2021, doi: 10.1038/s41586-021-03465-8.

Publicerad: 2021-10-06 17:00 | Uppdaterad: 2021-10-07 11:03

Små bubblor kan bli framtida behandling mot inflammation

(Fr v) Oscar Wiklander, Joel Nordin, Samir EL Andaloussi och Dhanu Gupta.
(Fr v) Oscar Wiklander, Joel Nordin, Samir EL Andaloussi och Dhanu Gupta. Foto: Stefan Zimmerman.

Det finns stora förhoppningar om att små vätskeblåsor som utsöndras av våra celler, så kallade extracellulära vesiklar, kan användas för att leverera läkemedel i kroppen. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet att dessa nanobubblor kan transportera proteinläkemedel som dämpar inflammation vid olika inflammatoriska sjukdomar. Tekniken som presenteras i Nature Biomedical Engineering visar goda resultat i djurmodeller.

Extracellulära vesiklar (EVs) är viktiga för kommunikationen mellan kroppens celler som bärare av biologiska signaler. De är nanometerstora membranklädda vätskeblåsor som utsöndras av kroppens celler och kan leverera fettsyror, proteiner och genetiskt material till olika vävnader.

De små membranbubblorna återfinns naturligt i kroppsvätskor, har förmågan att ta sig förbi biologiska barriärer som blod-hjärnbarriären, och kan användas som naturliga bärare av terapeutiska substanser. Dessa fynd har lett till att EVs har genererat ett växande intresse som potentiella framtida läkemedel.

MS och IBD

Nu har forskare vid Karolinska Institutet använt sig av biomolekylära tekniker för att förse bubblornas membran (yta) med terapeutiska proteiner, närmare bestämt receptorer som binder till de inflammatoriska ämnena TNF-α och interleukin-6 (IL-6).

TNF-α och IL-6 bildas i kroppen vid inflammatoriska tillstånd som multipel skleros (MS) och inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), och har en nyckelroll vid inflammation och efterföljande vävnadsskada. Denna kunskap har resulterat i utvecklingen av biologiska läkemedel som dämpar det inflammatoriska påslaget genom att hämma TNF-α och IL-6.

Starkast inflammationsdämpande effekt

I den aktuella studien har forskarna i stället försökt hämma de inflammatoriska ämnena med hjälp av terapeutiska EVs som på sin yta uttrycker de receptorer som binder till IL-6 och TNF-α.

– Vi använde olika sätt att optimera uttrycket av receptorer och testade de olika varianterna av EVs i inflammatoriska cellmodeller för att identifiera vilken strategi som gav starkast inflammationsdämpande effekt, säger Dhanu Gupta, doktorand vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, som tillsammans med Oscar Wiklander vid samma institution är delad försteförfattare till studien.

Därefter undersökte forskarna effekterna av terapeutiska EVs i tre relevanta inflammatoriska djurmodeller för sepsis (blodförgiftning), MS och IBD.

Minskning av neurologiska symptom

I djurmodellen för sepsis gav behandling en signifikant förbättrad överlevnad, vilket tyder på en framgångsrik dämpning av det inflammatoriska svaret.

I MS-modellen fann forskarna också en signifikant minskning av de neurologiska symptomen som ses vid MS-skov. Behandling med EVs som uttryckte båda receptorerna visade också en signifikant ökning av överlevnaden hos möss i modellen för IBD.

– Fynden är ett stort steg i rätt riktning och visar att extracellulära vesiklar kan vara en lovande behandling vid inflammation, men tekniken har även stor potential att appliceras på många andra sjukdomar, säger Samir EL Andaloussi, forskargruppsledare vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, som tillsammans med Joel Nordin vid samma institution är delad sisteförfattare till studien.

Studien finansierades av Stiftelsen för Strategisk Forskning och Forskningsrådet. Matthew Wood, Samir EL Andaloussi, Dhanu Gupta, André Görgens, Joel Nordin, Oscar Wiklander, Per Lundin, Antonin de Fougerolles och Justin Hean har olika engagemang i och åtaganden för Evox Therapeutics. Det finns inga andra rapporterade intressekonflikter.

Publikation 

”Amelioration of systemic inflammation via the display of two different decoy protein receptors on extracellular vesicles”, Dhanu Gupta, Oscar P.B Wiklander, André Görgens, Mariana Conceição, Giulia Corso, Xiuming Liang, Yiqi Seow, Sriram Balusu, Ulrika Feldin, Beklem Bostancioglu, Rim Jawad, Doste R Mamand, Yi Xin Fiona Lee, Justin Hean, Imre Mäger, Thomas C. Roberts, Manuela Gustafsson, Dara K Mohammad, Helena Sork, Alexandra Backlund, Per Lundin, Antonin de Fougerolles, C.I. Edvard Smith, Matthew J.A. Wood, Roosmarijn E. Vandenbroucke, Joel Z. Nordin, Samir EL Andaloussi. Nature Biomedical Engineering, online 6 oktober 2021, doi: 10.1038/s41551-021-00792-z.

Event type
Föreläsningar och seminarier
Cell- och tumörbiologi seminarium med Giovanni Blandino

2021-12-14 13:00 Add to iCal
Online
Location
Zoom
Lead

Välkommen till ett cell- och tumörbiologiseminarium online, tisdagen den 14 december kl 13.00.

Content

Titel

Meddelas inom kort

Talare

Giovanni Blandino, Regina Elena Cancer Institute, Rom, Italien

Värd

Galina Selivanova, MTC, Karolinska Institutet 

Zoom

Kontakta värden för zoomlänk: Galina.Selivanova@ki.se

Kontakt

Subscribe to Cellbiologi