Publicerad: 2022-01-12 16:00 | Uppdaterad: 2022-01-12 17:36

Ny studie avslöjar hur lungans immunceller utvecklas efter födseln

Dekorativ bild
Foto: Getty Images

Från och med vårt första andetag exponeras våra lungor för mikroorganismer, exempelvis bakterier och virus. Tack vare immunceller i lungorna, så kallade makrofager, skyddas vi från många infektioner redan tidigt i livet. I en studie som publiceras i Journal of Experimental Medicine visar forskare vid Karolinska Institutet hur lungmakrofager utvecklas – nya rön som kan bidra till att begränsa organskador och som är betydande i den fortsatta utvecklingen av viktiga behandlingar av lungsjukdomar.

Lungmakrofager börjar utvecklas hos människor direkt efter födseln när lungorna blåses upp av inandningsluften. Trots lungmakrofagernas viktiga betydelse i immunsystemet har det tidigare varit okänt hur de utvecklas hos människor efter födseln, eftersom in vivo-studier hos människor är svåra att genomföra.

Med hjälp av en modell har forskare vid Karolinska Institutet nu kunnat studera utvecklingen av mänskliga makrofager direkt i en levande lunga. I studien upptäckte forskarna att lungmakrofager utvecklas på två olika sätt. 

Tim Willinger och Elza Evren
Docent Tim Willinger och doktorand Elza Evren. Foto: Tiphaine Parrot

– I den första typen av utveckling härstammar lungmakrofagerna från prekursorceller som finns redan i fostrets lever. Efter födseln förflyttar sig dessa prekursorceller från levern till lungorna via blodomloppet. I lungorna exponeras de sedan för olika tillväxtfaktorer, vilket utvecklar dem till mogna lungmakrofager. Den andra typen av utveckling av lungmakrofager sker senare i livet. Då utvecklas de från vuxna prekursorceller, så kallade monocyter, som finns i blodet, säger Tim Willinger, docent vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, som har lett studien.

Liknande genuttryck men olika funktioner

Forskarna undersökte även om lungmakrofagernas ursprung påverkar dess funktion. Här kunde de se att lungmakrofagerna, oavsett ursprung, hade liknande genuttryck men olika funktioner.

– Vi upptäckte att fosterprekursorceller delar sig fortare än de vuxna prekursorcellerna. Fosterprekursorcellerna befolkar därmed lungorna snabbare, vilket är viktigt tidigt i livet för att snabbt ta bort mikroorganismer och andra inandade partiklar, säger studiens försteförfattare Elza Evren, doktorand i Tim Willingers forskargrupp.

De lungmakrofager som härrör från de vuxna prekursorcellerna visade sig däremot aktiveras starkt av interferon, ett protein som har i uppgift att försvara kroppen mot virusinfektioner. Det är därför mycket sannolikt att just denna typ av lungmakrofager har en viktig funktion i immunförsvaret för att bekämpa virus.

Forskarna kunde även se att dessa lungmakrofager liknar pro-inflammatoriska makrofager som kan överaktiveras. En sådan överaktivering kan leda till allvarliga lungskador i sjukdomar såsom covid-19.

Begränsa lungskador och bidra till nya behandlingar

De nya rönen bidrar till en bättre förståelse för lungmakrofagernas ursprung och funktion. Den fosterprekursorcell som forskarna har identifierat är ett potentiellt mål för att regenerera vävnadsskyddande makrofager, begränsa organskador och främja vävnadsreparation i en skadad lunga. Dessa fynd kan också stödja utvecklingen av nya behandlingar för olika lungsjukdomar.

Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, SciLifeLab, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Karolinska Institutet, Centrum för innovativ medicin (CIMED), Region Stockholm, Hjärt-Lungfonden, Petrus och Augusta Hedlunds Stiftelse, och Kungl. Vetenskapsakademien.  En av studieförfattarna från Yale University har rapporterat intressekonflikter, vilka finns beskrivna i den vetenskapliga artikeln.

Publikation

CD116+ fetal precursors migrate to the perinatal lung and give rise to human alveolar macrophages”, Elza Evren, Emma Ringqvist, Jean-Marc Doisne, Anna Thaller, Natalie Sleiers, Richard A. Flavell, James P. Di Santo, Tim Willinger. Journal of Experimental Medicine, 12 januari 2022, doi: 10.1084/jem.20210987.

Publicerad: 2022-01-12 11:00 | Uppdaterad: 2022-01-12 11:23

Nya rön kan bidra till bättre diagnos och behandling av levercancer

Illustration av levern i människa
Foto: Getty Images

I en ny studie har forskare vid Karolinska Institutet identifierat förekomsten av en specifik kombination av ett protein och en lncRNA-molekyl i levercancer. Genom att öka förekomsten av lncRNA-molekylen minskar tumörcellernas fettdepåer vilket leder till att tumörcellernas delning upphör, och att de så småningom dör. Studien, som publiceras i den framstående tidskriften Gut, bidrar till ökad kunskap som kan leda till bättre diagnos och framtida cancerbehandlingar.

Vår arvsmassa ger kroppens celler instruktioner som avgör varje celltyps högt specialiserade funktion. Informationen skickas ut med hjälp av två olika sorters RNA-molekyler: kodande RNA som omvandlar DNA till proteiner och icke-kodande RNA som inte tillverkar proteiner.

Eftersom icke-kodande RNA-molekyler inte producerar proteiner har det tidigare inte forskats så mycket om just dessa, trots att cirka 97 procent av RNA-molekylerna i vår kropp är icke-kodande. Vissa proteiner, så kallade RNA-bindande proteiner, har dock visat sig ha en avgörande roll bland annat i cancer eftersom de kan påverka flera olika egenskaper hos RNA-molekyler.

Claudia Kutter
Claudia Kutter, foto: Niklas Norberg Wirten.

– Med hjälp av vävnadsmaterial som donerats av patienter med levercancer har vi kunnat kartlägga både den kodande och icke-kodande delen av vår arvsmassa för att identifiera vilka RNA-bindande proteiner som har hög närvaro i levercancerceller. Vi fann att många av dessa proteiner interagerade med en typ av långa icke-kodande RNA-molekyler, så kallade lncRNA, säger Claudia Kutter, forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, och studiens seniora författare.

Forskargruppen gjorde en mer detaljerad undersökning av en specifik kombination av ett RNA-bindande protein (CCT3) och en lncRNA-molekyl (LINC00326). Genom att använda avancerad CRISPR-teknik kunde de såväl minska som öka mängden av protein och lncRNA för att se hur detta påverkade cancercellerna. När lncRNA ökade, minskade cancercellernas fettdepåer och tillväxten av cancerceller avtog samtidigt som en stor mängd cancerceller dog. Efter studier i laboratoriemiljö har resultaten också bekräftats in vivo.

Många fler kombinationer att undersöka

Forskarnas upptäckt ger en insikt i interaktionen mellan RNA-bindande proteiner och lncRNA-molekyler, och bidrar till en bättre vetenskaplig förståelse runt deras roll i tumörer.

Jonas Nørskov Søndergaard
Jonas Nørskov Søndergaard, foto: Janyerkye Tulyeu.

– Aktiviteterna för CCT3-LINC00326-paret kan redan nu användas i levercancerdiagnos och prognos. Kunskapen om just detta specifika par är bara en början och det finns många fler kombinationer av RNA-bindande proteiner och lncRNA-molekyler som vi vill undersöka vidare. På sikt kan det bidra till nya effektiva behandlingar såsom RNA-baserad behandling som inriktar sig på endast de sjuka cellerna och därmed kan minska biverkningarna, säger studiens försteförfattare Jonas Nørskov Søndergaard, forskare i Kutters forskningsgrupp.

Forskningen finansierades av Knut och Alice Wallenberg Stiftelse, Ruth och Richard Julin Stiftelse, SFO-SciLifeLab fellowship, Vetenskapsrådet, Lillian Sagens och Curt Ericssons forskningsstiftelse, Gösta Miltons donationsfond, Chinese Scholarship Council, KI-KID funding, The Swedish National Infrastructure for Computing (SNIC), Nilsson-Ehle-donationerna, Barts and London Charity, Cancer Research UK, AIRC Fellowship for Abroad, Stiftelsen Tornspiran och Svenska Läkaresällskapet.

Publikation

"The CCT3-LINC00326 axis regulates hepatocarcinogenic lipid metabolism", Jonas Nørskov Søndergaard, Christian Sommerauer, Ionut Atanasoai, Laura C. Hinte, Keyi Geng, Giulia Guiducci, Lars Bräutigam, Myriam Aouadi, Lovorka Stojic, Isabel Barragan, Claudia Kutter, Gut. 12 januari, 2022, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325109

Publicerad: 2021-11-18 10:00 | Uppdaterad: 2021-11-18 10:00

Nya rön om sambandet mellan genredigering med CRISPR och muterade cancerceller

Iluustration CRISPR-Cas9
Illustration av gensaxen CRISPR-Cas9. Illustration: NIH.

Ett protein som skyddar celler mot DNA-skador, p53, aktiveras vid genredigering med CRISPR. Det leder till att celler med muterat p53 får överlevnadsfördel vilket kan leda till cancer. Nu har forskare vid Karolinska Institutet hittat nya samband mellan CRISPR, p53 och andra cancergener, som eventuellt kan förhindra ansamlingen av muterade celler men samtidigt bevara gensaxens effektivitet. Studien som publicerats i Cancer Research kan bidra till att utveckla framtidens precisionsmedicin.

Det finns stora förhoppningar om att genredigering med CRISPR-metodiken, gensaxen, kommer att spela en viktig roll i framtidens precisionsmedicin. Men för att metoden ska få kliniskt genomslag finns det några utmaningar som återstår att lösa. 

En av dessa utmaningar är kopplat till hur celler beter sig när de utsätts för DNA-skador, som genredigering med CRISPR på ett kontrollerat sätt skapar. När celler skadas aktiveras proteinet p53, som fungerar som cellens “första hjälpen” vid skador på DNA.

Det är känt sedan tidigare att gensaxen är mindre effektiv när proteinet p53 är aktivt. Samtidigt innebär brist på p53 att celler kan börjar växa okontrollerbart och omvandlas till cancerceller. I mer än hälften av alla cancertumörer är genen för p53 muterad och skyddar därmed inte mot okontrollerad celldelning. Därför är det viktigt att undvika anrikning, ansamling, av sådana muterade celler.

Kortvarig p53-hämning möjlig strategi

Nu har forskare vid Karolinska Institutet visat att celler med inaktiverande mutationer i p53-genen får en överlevnadsfördel när de utsätts för CRISPR och kan därmed ansamlas i en blandad cellpopulation.  

Forskarna identifierade även ett nätverk av kopplade cancergener med mutationer som har en liknande effekt som vid mutationer i p53. De kunde dessutom visa att kortvarig hämning av p53 var en möjlig farmakologisk strategi för att förhindra anrikningen även av sådana celler.

Porträtt av forskaren Long Jiang.
Long Jiang. Foto: Erik Holmgren.

– Det kan verka motsägelsefullt att hämma p53 i CRISPR-sammanhang. Det finns dock litteratur som stödjer att det kan göra CRISPR mer effektivt. I vår studie visar vi att detta också kan motverka anrikningen av celler med mutationer i p53 och kopplade gener, säger studiens försteförfattare Long Jiang, doktorand vid institutionen för medicin, Solna vid Karolinska Institutet.

Forskningen skulle kunna bidra till framtida implementering av klinisk CRISPR-användning genom att identifiera ett nätverk av möjliga muterade gener, kandidatgener, som bör kontrolleras noga när celler utsätts för CRISPR. En annan möjlig slutsats av resultaten är att kortvarig p53-hämning skulle kunna vara en strategi för att minska anrikningen av muterade celler.

Utveckling av säkrare guide-RNA

Forskarna har också studerat DNA-skaderesponsen som en möjlig markör vid utvecklingen av mer exakta guide-RNA-sekvenser, som används för att visa CRISPR var en DNA-sekvens ska ändras.

Porträtt av Fredrik Wermeling
Fredrik Wermeling. Foto: Erik Holmgren

– Vi tror att uppreglering av gener som är involverade vid DNA-skador kan vara en känslig markör för hur mycket ospecifik (”off-target”) aktivitet ett guide-RNA har, och därmed hjälpa till att selektera fram ”säkrare” guide-RNAn, säger studiens sisteförfattare Fredrik Wermeling, forskare vid institutionen för medicin, Solna vid Karolinska Institutet.

Studien är huvudsakligen baserad på CRISPR och CRISPR-screenförsök i isolerade celler, samt analys av databasen DepMap.

Nästa steg i forskningen är att förstå hur relevanta de beskrivna mekanismerna är.

– I cellkulturer ser vi en snabb och stark anrikning av celler med mutationer i p53 när vi utsätter cellerna för CRISPR. Detta är dock förutsatt att celler med mutationer finns där från början. Vi kan alltså påvisa att mekanismen existerar och faktorer som påverkar den, men vet i nuläget inte till vilken nivå detta är ett reellt problem och det vill vi utforska vidare i mer kliniknära prover, säger Fredrik Wermeling.

Forskningen genomfördes i samarbete med David P. Lanes grupp (MTC) och finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Karolinska Institutet, Magnus Bergvalls stiftelse, China Scholarship Council, och Nanyang Technological University–Karolinska Institutet Joint PhD Program (VSI).

Publikation

“CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome: implications for CRISPR-based therapies”, Long Jiang, Katrine Ingelshed, Yunbing Shen, Sanjaykumar V. Boddul, Vaishnavi Srinivasan Iyer, Zsolt Kasza, Saikiran Sedimbi, David P. Lane, och Fredrik Wermeling. Cancer Research, 18 november 2021, doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-1692.

Publicerad: 2021-10-06 17:00 | Uppdaterad: 2021-10-06 18:58

Hjärnregionen som styr våra rörelser kartlagd på detaljnivå

Illustration: Getty Images
Illustration: Getty Images

Forskare vid Karolinska Institutet har deltagit i ett stort internationellt forskningsprojekt som kartlagt alla celltyper i motorbarken, den del av hjärnan som styr våra rörelser. Forskningen har resulterat i en cellatlas som presenteras i ett stort specialpaket av vetenskapliga artiklar i tidskriften Nature idag. Det långsiktiga målet med samarbetet är att skapa en cellatlas över hela hjärnan i syfte att öka kunskapen om hjärnans sjukdomar och bidra till bättre behandlingar.

Rörelse är en mycket komplicerad process som omfattar miljontals nervceller i olika delar av hjärnan, där motorbarken har en central roll. Signalerna skickas sedan från hjärnan till ryggmärgen och vidare ut till musklerna. För att öka kunskapen om hur detta fungerar har de olika celltyperna i motorbarken hos människa, mus och silkesapa nu kartlagts in i minsta detalj. Bakom satsningen finns ett stort konsortium av hundratals forskare sammanförda i BRAIN Initiative Cell Census Network, BICCN, som startades av amerikanska National Institutes of Health (NIH) år 2017.

Hittills mest omfattande datainsamlingen

Cellatlasen beskrivs i ett specialpaket med totalt 17 vetenskapliga artiklar publicerade i Nature, inklusive en sammanfattande högnivåanalys (flagship paper) som beskriver hela atlasen. Forskare vid Karolinska Institutet har bidragit med data om den mänskliga hjärnan i den evolutionära jämförelsen mellan arter, ledd av Allen Institute for Brain Science, som varit en viktig del i uppbyggandet av cellatlasen.

Sten Linnarsson in his lab at MBB.
Sten Linnarsson. Foto: Ulf Sirborn

Atlasen finns fritt tillgänglig och representerar den hittills mest omfattande och detaljerade datainsamlingen av någon del av däggdjurshjärnan. Forskarna delade in de miljontals nervceller och andra typer av hjärnceller som finns i motorbarken i olika kategorier. Många olika metoder användes för att mäta en mängd egenskaper hos enskilda celler, inklusive den fullständiga uppsättningen gener som cellen aktiverar, cellens tredimensionella form, dess elektriska egenskaper och hur cellen sammankopplas med andra celler.

– För att förstå hur hjärnan fungerar och vad som går fel när vi drabbas av sjukdom måste vi börja med att titta på hjärnans viktigaste byggstenar, cellerna. När vi har skapat en katalog över alla celltyper som tillsammans bygger upp våra hjärnor kan vi lära oss mer om hur de samverkar med varandra i ett system, säger Sten Linnarsson, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, som är medförfattare till flera av artiklarna.

Bättre förståelse för sjukdomar som ALS

I jämförelsen mellan möss, människor och silkesapor fann forskarna att de flesta celltyper i motorbarken har liknande motsvarigheter i alla tre däggdjursarter. Det som varierade mellan arterna var främst cellernas proportioner, former och elektriska egenskaper samt enskilda gener som slås på och av. Forskarna studerade även i detalj de elektriska signaler som skickas från mänskliga Betz-celler, stora nervceller som kommunicerar med ryggmärgen och som angrips vid sjukdomen ALS (amyotrofisk lateral skleros).

– Kartläggningen av motorbarken kan leda till en bättre förståelse för sjukdomar där nervceller som styr våra rörelser angrips, som ALS. Men projektet tar inte slut här. Vi kommer nu tillsammans att fortsätta kartlägga andra områden i hjärnan till dess att vi har en fullständig cellatlas över hela den mänskliga hjärnan, säger Sten Linnarsson.

Forskningen har i huvudsak finansierats av National Institute of Mental Health (NIMH) i USA som är en del av NIH. Potentiella intressekonflikter finns listade i de vetenskapliga artiklarna.

Publikationer där KI-forskare medverkar:

Högnivåanalys (flagship paper): “A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex”. BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN), Nature, online 6 oktober 2021, doi: 10.1038/s41586-021-03950-0.

Evolutionär jämförelse mellan arter: ”Comparative cellular analysis of motor cortex in human, marmoset, and mouse”. Trygve E. Bakken et al, Nature, online 6 oktober 2021, doi: 10.1038/s41586-021-03465-8.

Publicerad: 2021-10-04 17:00 | Uppdaterad: 2021-10-04 17:33

Ny kunskap om sambandet mellan fetma och typ 2-diabetes

Dekorativ bild.
Foto: Getty Images.

Det är väl känt att fetma påverkar kroppens insulinproduktion och över tid riskerar att leda till typ 2-diabetes och flera andra metabola sjukdomar. Nu har forskare vid Karolinska Institutet hittat ytterligare förklaring till varför fettceller orsakar metabol sjuklighet. Studien som publicerats i Nature Medicine kan få betydelse för behandling av samsjuklighet vid fetma med redan tillgängliga läkemedel.

Fetma är ett snabbt växande globalt folkhälsoproblem, inte minst bland barn och unga. Många metabola sjukdomar, bland dem typ 2-diabetes, är starkt förknippat med fetma. För att vända utvecklingen behövs bland annat mer kunskaper om hur fettceller (adipocyter) bidrar till olika skadliga processer i vävnader och organ.

När fettceller förstoras börjar de avge ämnen som orsakar inflammation i fettvävnaden. Förstoring av fettceller är också associerad med insulinresistens, när celler i kroppen inte svarar på insulin som de ska. Insulinets viktigaste uppgift är att reglera tillgången till energi, glukos, för kroppens celler. När den funktionen störs, som vid insulinresistens, ökar risken för typ 2-diabetes.

Det här sambandet är väl dokumenterat, men det har saknats kunskap om de underliggande mekanismerna bakom förstorade fettceller (fettvävshypertrofi) och utsöndringen av proinflammatoriska ämnen.

Förändrad aktivitet hos fettceller

Nu har forskare vid Karolinska Institutet visat att vid fetma och insulinresistens förändras fettcellernas aktivitet. I takt med att fettcellerna ökar i storlek, ökar också storleken på cellens kärna och kärn-DNA.

Forskaren Qian Li.
Qian Li. Foto: Privat.

– Processen där celler inte delar sig utan ökar kraftigt i storlek (endoreplikation) är vanligt förekommande bland växter och djur. Däremot var processen tidigare inte dokumenterad hos mänskliga fettceller (adipocyter) som kan öka i storlek mer än 200 gånger under sin livslängd, säger Qian Li, forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, Karolinska Institutet, och delad försteförfattare.  

Den i och för sig naturliga processen att fettceller ökar i storlek får flera negativa effekter på hälsan. Studien visar att förhöjda värden av insulin i blodet orsakar för tidigt åldrande, senescens, hos vissa celler i fettvävnaden.

Forskaren Carolina Hagberg.
Carolina Hagberg. Foto: Karolinska Institutet.

– Våra resultat visar att senescenta fettceller ökar sin frisättning av proinflammatoriska ämnen, och driver inflammation och patologi i mänsklig fettvävnad. Något som i sin tur påverkar hela kroppens hälsa, säger Carolina Hagberg, forskare vid institutionen för medicin, Solna på Karolinska Institutet, och delad försteförfattare.

God effekt med vanligt läkemedel

Resultaten bygger på analys av fettvävnad från 63 personer med BMI under 30 som genomgick navelbråcksoperation eller kolecystektomi för gallstenssjukdom, samt 196 personer med BMI över 30 som genomgick bariatrisk kirurgi för fetma i Stockholm.

Med hjälp av ett vanligt förekommande förskrivet läkemedel mot typ 2-diabetes kunde forskarna blockera nybildning av senescenta fettceller och minska utsöndring av fettcellsbaserade proinflammatoriska ämnen.

Kirsty Spalding. Photo: Ulf Sirborn
Kirsty Spalding. Foto: Ulf Sirborn

– De nya insikterna om cellcykelns betydelse för fetma och förhöjda insulinvärden kan bana vägen för nya behandlingsstrategier för samsjuklighet vid fetma, till exempel typ 2-diabetes, säger Kirsty Spalding, forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, Det strategiska forskningsprogrammet i diabetes (SRP Diabetes) vid Karolinska Institutet, Novo Nordisk Fonden, Karolinska Institute/AstraZeneca Integrated Cardio Metabolic Centre, Erling-Perssons Stiftelse, Stiftelsen för strategisk forskning, Vallee Scholar Awards Program, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Wilhelm och Else Stockmanns stiftelse. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

Obesity and hyperinsulinemia drive adipocytes to activate a cell cycle program and senesce”, Qian Li, Carolina E. Hagberg, Helena Silva Cascales, Shuai Lang, Mervi T. Hyvönen, Firoozeh Salehzadeh, Ping Chen, Ida Alexandersson, Eleni Terezaki, Matthew J. Harms, Maria Kutschke, Nahida Arifen, Niels Krämer, Myriam Aouadi, Carole Knibbe, Jeremie Boucher, Anders Thorell, och Kirsty L. Spalding. Nature Medicine, online 4 oktober 2021, doi: 10.1038/s41591-021-01501-8.

Publicerad: 2021-09-14 17:00 | Uppdaterad: 2021-09-14 17:13

Nya fynd om B-celler kan ge bättre vacciner

Illustration: Getty Images
Effektor-B-celler producerar antikroppar som bekämpar inkräktare såsom virus. Illustration: Getty Images

Våra kroppar kan finjustera immunsvaret vid en infektion så att det står i proportion till det aktuella hotet. Ny forskning från Karolinska Institutet beskriver hur B-lymfocyter, de immunceller som producerar antikroppar, väljer mellan olika cellöden för att justera balansen mellan det akuta immunsvaret och minnessvaret som skyddar mot framtida hot. Studien, som publiceras i tidskriften Immunity, kan bidra till optimering av vacciner för att bekämpa virus och andra smittämnen.

Ett effektivt immunsvar vid infektioner och vaccinering kräver antikroppar, som produceras av specialiserade B-celler i immunförsvaret kallade effektor-B-celler. Dessa producerar stora mängder antikroppar som bekämpar det akuta hotet, medan minnes-B-celler skyddar oss mot framtida hot genom att snabbt generera nya effektor-B-celler som producerar antikroppar om inkräktaren återkommer. Hittills har vår förståelse för hur immunförsvaret styr balansen mellan effektor- och minnes-B-celler varit begränsad.

Tidig våg av minnesceller

Vassilis Glaros, Taras Kreslavsky och Sebastian Ols vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet.
Från vänster Vassilis Glaros, Taras Kreslavsky och Sebastian Ols vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet. Foto: Ulf Sirborn

I en ny studie har forskare vid Karolinska Institutet studerat bildandet av B-celler snart efter infektion och vaccination i djurmodeller. De fann att B-cellerna tidigt fattar beslut om vilken celltyp de ska bilda och att detta får konsekvenser för balansen mellan det akuta svaret och minnessvaret.

– Vi visar att det finns en omfattande, tidig våg av minnesceller som verkar vara ett ”standardöde” för många aktiverade B-celler. Dessa tidiga minnesceller verkar ha lika lång livslängd som den traditionella våg av minnesceller som bildas senare. De tidiga minnescellerna fungerar som en reserv och kan snabbt återaktiveras och ombildas till effektor-B-celler om hotet ökar. På så sätt kan våra kroppar anpassa antikroppssvaret till hotnivån, säger Taras Kreslavsky, forskarassistent vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet, som lett studien.

Design av nya vacciner

Forskargruppen visar också att det tidiga minnessvaret är evolutionärt bevarat, vilket öppnar för möjligheten att påverka B-cellssvaret hos människor genom vaccination.

– Vi tror att det skulle kunna vara möjligt att designa vacciner som manipulerar vilken typ av B-celler som bildas och på så vis gör kroppens försvar mer effektivt, säger studiens försteförfattare, Vassilis Glaros, doktorand i Taras Kreslavskys forskargrupp.

Forskarna planerar nu att fortsätta studera hur det tidiga B-cellssvaret kan moduleras och konsekvenserna av att påverka balansen mellan effektor- och minnes-B-celler.

Avgörande för kroppens försvar

– Minnes-B-cellerna är avgörande för kroppens försvar mot föränderliga smittämnen, till exempel sars-cov-2-virusvarianter som orsakar covid-19. Våra minnes-B-celler är troligen bättre rustade för att anpassa sig och parera de nya varianterna än våra effektor-B-celler. Därför är det viktigt att vacciner framkallar ett brett minnessvar, säger medförfattaren Sebastian Ols, doktorand i Karin Lorés forskargrupp vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet.

Studien gjordes i samarbete med bland annat Research Institute of Molecular Pathology (IMP) i Wien och Medical University of Vienna. Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, SciLifeLab, Åke Wibergs Stiftelse, Wenner-Gren Stiftelserna, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Boehringer Ingelheim, Europeiska forskningsrådet (ERC), Bill & Melinda Gates Foundation, och Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation. Medförfattaren Neil P. King är medgrundare och aktieägare i Icosavax Inc samt ordförande i deras vetenskapliga råd. King-laboratoriet har ingått ett forskningsavtal med Pfizer utan koppling till den aktuella studien.

Publikation

“Limited access to antigen drives generation of early B cell memory while restraining the plasmablast response”. Vassilis Glaros, René Rauschmeier, Artem V. Artemov, Annika Reinhardt, Sebastian Ols, Aikaterini Emmanouilidi, Charlotte Gustafsson, Yuanyuan You, Claudio Mirabello, Åsa K. Björklund, Laurent Perez, Neil P. King, Robert Månsson, Davide Angeletti, Karin Loré, Igor Adameyko, Meinrad Busslinger, och Taras Kreslavsky. Immunity, online 14 september 2021, doi: 10.1016/j.immuni.2021.08.017.

Publicerad: 2021-08-10 17:00 | Uppdaterad: 2021-08-10 17:35

Bara en undertyp av fettcell reagerar på insulin hos människa

Fettcell
Fettcell Foto: Getty Images

Att fettceller kan påverka vår känslighet för insulin är känt sedan tidigare. Nu har forskare vid Karolinska Institutet kommit fram till att det finns tre olika undertyper av mogna fettceller i vit fettvävnad. En av dessa, kallad AdipoPLIN, reagerar särskilt på insulin och kan vara relevant för framtida behandlingar av metabola folksjukdomar som typ 2 diabetes.

Niklas Mejhert
Niklas Mejhert. Foto: Nancy Farese

Dessa fynd ökar kunskapen om fettvävens funktion. De visar att fettvävens kapacitet att regleras av insulin bestäms av andelen och funktionen hos en specifik undertyp av fettceller, vilket kan ha betydelse för sjukdomar som fetma, insulinresistens och typ 2 diabetes, säger Niklas Mejhert, forskare vid institutionen för medicin, Huddinge, på Karolinska Institutet och en av studiens korresponderande författare.

I studien, som publicerats i tidskriften Cell Metabolism, har forskarna identifierat 18 cellklasser som bildar kluster i vit fettvävnad hos människa. Av dessa utgjorde tre klasser mogna fettceller med distinkta fenotyper.

För att testa om fettcellstyperna var kopplade till någon specifik funktion studerade forskarna bland annat hur dessa undertyper reagerade på ökade insulinnivåer genom att injicera insulin hos fyra personer. Resultatet visade att insulin aktiverade genuttrycket i undertypen AdipoPLIN men påverkade inte de andra två undertyperna. Svaret på insulinstimuleringen var dessutom proportionell mot individens insulinkänslighet.

Utmanar synen på insulinkänslighet

Portray of Mikael Rydén, dressed in shirt and jacket, in hospital environment.
Mikael Rydén. Foto: Ulf Sirborn

– Våra fynd utmanar den nuvarande synen på störningar i insulinkänslighet som ett generellt reducerat insulinsvar i vävnadens fettceller. Vår studie tyder snarare på att insulinresistens, och möjligen typ 2 diabetes, kan bero på förändringar i en särskild sorts fettceller. Detta visar att fettväven är en mycket mer komplex vävnad än vad man hittills trott. I likhet med muskelvävnad har människor flera fettcellstyper med olika funktion vilket öppnar upp för framtida interventioner riktade mot de olika fettcellstyperna, säger Mikael Rydén, professor vid samma institution och en av studiens korresponderande författare.

I studien har Rydén och Mejhert gruppen använt en speciell teknik, så kallad spatiell transkriptomik, som bland annat utvecklats av samarbetspartnern Patrik Ståhl, universitetslektor vid KTH och SciLifeLab. Spatiell transkriptomik genererar information om vävnadens utseende via mikroskopi och genexpression via RNA sekvensering.

Patrik Ståhl
Patrik Ståhl. Foto: Privat bild

– Studien där vi applicerat spatiell transkriptomik på fettvävnad är helt unik givet vävnadens speciella karaktär och sammansättning. Vi är väldigt glada att tekniken fortsätter bidra till att lösa biologiskt komplexa frågeställningar i ett ökande antal forskningsområden, säger Patrik Ståhl, studiens tredje korresponderande författare.

Forskningen har finansierats av donationer från Margareta af Ugglas stiftelse, Knut & Alice Wallenbergs stiftelse, Vetenskapsrådet, ERC-SyG SPHERES, NovoNordisk Fonden, MSAM konsortiet, MeRIAD konsortiet, CIMED, Diabetesförbundet, Region Stockholm, Familjen Erling-Perssons stiftelse och det strategiska forskningsprogrammet i diabetes på Karolinska Institutet.

Patrik Ståhl, Nayanika Bhalla och Alma Andersson är rådgivare till 10x Genomics som äger rättigheterna till den spatiella transkriptomikteknologin. Lovisa Franzén är anställd hos Astra Zeneca. Inga andra intressekonflikter har rapporterats.

Publikation

Spatial Mapping Reveals Human Adipocyte Subpopulations with Distinct Sensitivities to Insulin,” Jesper Bäckdahl, Lovisa Franzén, Lucas Massier, Qian Li, Jutta Jalkanen, Hui Gao, Alma  Andersson, Nayanika Bhalla, Anders Thorell, Mikael Rydén, Patrik L. Ståhl, Niklas Mejhert, Cell Metabolism, online 10 augusti, 2021, doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.018

Event type
Föreläsningar och seminarier
Seminarium med PI Eric Durand från University of Aix-Marseille, Frankrike

2021-06-17 13:00 Add to iCal
Online
Lead

Henriques-Normark Lab på institutionen för MIkrobiologi, tumör- och cellbiologi på KI , bjuder in till ett seminarium med PI Eric Durand från University of Aix-Marseille i Frankrike. Den 17 juni kl 13.

Content

Titel

"Multiscale architectural dissection of the bacterial T6SS nanomachine to guide the design of virulence blockers targeting clinically relevant human pathogen."

Talare

PI Eric Durand from the University of Aix-Marseille, France

Värd

Marie-Stéphanie Aschtgen, Assistant Professor, Dept. Microbiology, Tumor and Cell Biology (MTC) Karolinska Institut

Delta i Zoom-mötet

Delta i mötet här

Kontakt

Event type
Föreläsningar och seminarier
Cell- och tumörbiologi seminarium med Laura Herrero, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Barcelona, Spanien

2021-05-28 10:45 Add to iCal
Online
Location
Online Zoom Meeting
Lead

Välkommen till cell- och tumörbiologi seminarium, fredagen den 28 maj 2021 kl 10.45

Content

Titel

“Targeting lipid metabolism to combat obesity and cancer” 

Talare

Laura Herrero, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Barcelona, Spanien

Värd

María Ruiz Pérez, Karolinska Institutet.

Zoom

Online Zoom meeting. Contact the host for the Zoom link.

Kontakt

Event type
Föreläsningar och seminarier
Cell och tumörbiologi seminarium med Matthew Vander Heiden, Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA.

2021-05-26 15:00 Add to iCal
Online
Location
Online Zoom Meeting
Lead

Välkommen till cell- och tumörbiologi seminarium, onsdagen den 26 maj 2021 kl 15.00

Content

Titel

“Amino acid metabolism in cancer”

Talare

Matthew Vander Heiden, Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA.

Värd

María Ruiz Pérez, Karolinska Institutet.

Zoom

Online Zoom meeting. Contact the host for the Zoom link.

Kontakt

Subscribe to Cell- och molekylärbiologi