Publicerad: 2021-07-28 17:22 | Uppdaterad: 2021-07-28 17:24

Hjärnans fosterutveckling kartlagd in i minsta detalj

Dekorativ bild.
Illustration: Getty Images.

Forskare vid Karolinska Institutet har tagit fram en detaljerad molekylär atlas över hjärnans fosterutveckling. Studien som publiceras i topptidskriften Nature bygger på så kallad enkelcellsteknik och är gjord på möss. På detta sätt har forskarna identifierat nästan 800 olika celler som är aktiva under fosterutvecklingen – mångdubbelt fler än vad som tidigare varit känt.

Sten Linnarsson in his lab at MBB.
Sten Linnarsson. Foto: Ulf Sirborn.

– Hjärnans utveckling är väl beskriven sedan tidigare och de huvudsakliga celltyperna är kända. Det nya med vår atlas är den höga upplösningen och detaljrikedomen, säger Sten Linnarsson, forskningsledare och professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

I sitt arbete följde forskarna hjärnans utveckling hos mössen från dag sju, då anlaget till hjärnan just bildats, till graviditetens slut dag 18.

Med hjälp av enkelcellsteknik – single-cellteknik – kunde de kartlägga hjärnans sammansättning i detalj under fosterutvecklingen: vilka celltyper som finns, hur många celler av varje typ och hur detta förändras i de olika utvecklingsstadierna.

Forskarna studerade även geners aktivitet i varje enskild cell och klassificerade celler baserat på dessa aktivitetsmönster.

Molekylär atlas

Resultatet är en molekylär atlas som exakt visar hur alla celler i hjärnan utvecklas ur det tidiga embryot. Exempelvis kan man se hur tidiga nervstamceller först ökar och sedan minskar i antal, för att ersättas av övergångsformer i flera vågor som till sist mognar till färdiga nervceller.

Forskarna visar även hur tidiga stamcellslinjer förgrenar sig och ger upphov till flera olika typer av mogna celler, ungefär som ett släktträd.

Den aktuella studien leddes av doktoranden Gioele La Manno - numera forskare i Lausanne, Schweiz - och Kimberly Siletti, postdoktor i Linnarssons grupp. Studien ingår det internationella initiativet Human Cell Atlas (humancellatlas.org), som syftar till att kartlägga alla celler i människokroppen.

Viktiga celler i hjärnan

Nästa steg i forskarnas arbete är därför att skapa atlaser över människohjärnan, både hos vuxna och under fosterutvecklingen.

– Atlaser som denna är av stor vikt för forskningen om hjärnan, både för att förstå hjärnans funktion och dess sjukdomar. Cellerna är kroppens grundläggande byggstenar och kroppens sjukdomar kommer alltid till uttryck i specifika celler. Gener som orsakar svåra sjukdomar finns i alla kroppens celler, men de orsakar sjukdom bara i specifika celler i hjärnan, säger Sten Linnarsson.

Studien har finansierats med anslag från bland annat Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Familjen Erling-Perssons Stiftelse, Torsten Söderbergs Stiftelse, Hjärnfonden och Stiftelsen för Strategisk Forskning. Även forskare vid SciLifeLab, Stockholms universitet och forskningsinstitut i Schweiz och USA har ingått i studieteamet.

Publikation

”Molecular Architecture of the Developing Mouse Brain”, Gioele La Manno, Kimberly Siletti, Alessandro Furlan, Daniel Gyllborg, Elin Vinsland, Alejandro Mossi Albiach, Christoffer Mattsson Langseth, Irina Khven, Alex R. Lederer, Lisa M. Dratva, Anna Johnsson, Mats Nilsson, Peter Lönnerberg, Sten Linnarsson. Nature, online 28 juli 2021, doi:10.1038/s41586-021-03775-x.

Publicerad: 2020-12-07 17:00 | Uppdaterad: 2021-04-09 08:58

Ny grundläggande kunskap om tarmkanalens ”hjärna”

Person håller sig för magen med illustrerat tarmsystem över tröjan.
Forskare från Karolinska Institutet har nu kartlagt vilka nervceller som ingår i ENS hos möss. Forskarna har använt sig av enkelcellssekvensering, en metod som gör det möjligt att se vilka gener som är aktiva i enskilda celler. Foto: Getty Images

Forskare vid Karolinska Institutet har lyckats kartlägga vilka slags nervceller som ingår i mag-tarmkanalens nervsystem hos möss. De har också beskrivit hur de olika nervcellerna bildas under fosterutvecklingen. Det sker enligt andra principer än nervcellerna i hjärnan, enligt studien, som publiceras i dag i den vetenskapliga tidskriften Nature Neuroscience.

KI-forskarna identifierade 12 olika neuronala subtyper (konfettin) i tunntarmen hos mus, och upptäckte att dessa utvecklas från två embryonala neuron-prototyper (fallande konfetti-strömmar).
Forskare från Karolinska Institutet har nu kartlagt vilka nervceller som ingår i ENS hos möss. Forskarna har använt sig av enkelcellssekvensering, en metod som gör det möjligt att se vilka gener som är aktiva i enskilda celler. Illustration: Mattias Karlen

Vår cirka sju meter långa mag-tarmkanal innehåller ett eget nervsystem – det så kallade enteriska nervsystemet, ENS. Det fungerar självständigt, vilket har lett till att ENS ibland kallas för ”vår andra hjärna” eller ”bukhjärnan.”

ENS kontrollerar tarmens rörelser (dess peristaltik) samt dess vätskebalans och blodflöden. Men ENS kommunicerar också med vårt immunsystem och vår tarmflora. ENS har därför en systemisk påverkan på kroppen och anses vara inblandat vid många olika sjukdomar. Cirka 30 procent av befolkningen beräknas leva med permanenta besvär från mag-tarmkanalen.

Forskare från Karolinska Institutet har nu kartlagt vilka nervceller som ingår i ENS hos möss. Forskarna har använt sig av enkelcellssekvensering, en metod som gör det möjligt att se vilka gener som är aktiva i enskilda celler. På så sätt kan man sluta sig till vad olika celler har för funktion och sedan klassificera dem.

12 subgrupper identifierade

Enligt en grov indelning kan nervceller ha sensoriska eller motoriska funktioner eller vara så kallade interneuron. Forskarna har nu lyckats beskriva subgrupper av sådana nervceller – totalt har de identifierat och klassificerat tolv olika slags nervceller i ENS. Det rör sig om bland annat subgrupper av sensoriska nervceller, där vissa aktiveras av ämnen i tarmkanalen och påverkar immunförsvaret medan andra stimuleras mer mekaniskt.

Forskarna har också studerat hur mag-tarmkanalens nervceller utvecklas under fosterstadiet. Det sker enligt andra principer än hur nervceller i centrala nervsystemet, CNS, bildas. I CNS mognar nervcellerna fram från stamceller som redan är ”förprogrammerade” att bilda en viss typ av nervcell. Detta styrs utifrån var de befinner sig – olika slags nervceller behövs på olika platser i centrala nervsystemet. Men i ENS behövs samma sammansättning av nervceller längs hela tarmen. Det är därför oklart hur cellerna i ENS ”vet” vad de ska utvecklas till.

I den här studien har forskarna kunnat visa att olika celltyper i ENS bildas i en förändringsprocess som sker efter att cellerna har mognat fram till nervceller. Forskarna har också identifierat en transkriptionsfaktor, Pbx3, som spelar en viktig roll i denna transformation.

Nästa steg

Ulrika Marklund, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.
Forskare från Karolinska Institutet har nu kartlagt vilka nervceller som ingår i ENS hos möss. Forskarna har använt sig av enkelcellssekvensering, en metod som gör det möjligt att se vilka gener som är aktiva i enskilda celler. Foto: Getty Images

– Det vi närmast kommer att gå vidare med är att systematiskt aktivera de olika nervcellerna i det enteriska nervsystemet hos möss och studera hur mag-tarmfunktionerna påverkas. På så sätt kan vi få fram detaljerad kunskap om funktionen hos de olika nervcellerna. I framtiden kommer man därmed bättre kunna bena ut nervcellernas roll vid olika tarmsjukdomar samt identifiera måltavlor för ny medicin, säger Ulrika Marklund, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet och studiens sisteförfattare.

– Våra nya kunskaper om bildandet av ENS kommer också att öppna upp för bättre metoder att ”producera” specifika enteriska nervceller. På längre sikt kan man tänka sig stamcellsbehandlingar, där nervceller i det enteriska nervsystemet återskapas, vilket skulle kunna bota eller lindra olika tarmsjukdomar. Men där är vi ännu inte, säger Ulrika Marklund.     

Studien är finansierade med medel från bland annat Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Svenska Läkaresällskapet, Ruth och Richard Julins Stiftelse, Ollie och Elof Ericssons Stiftelse, Magnus Bergvalls Stiftelse, Hjärnfonden och Åke Wibergs Stiftelse.

Publikation

Diversification of molecularly defined myenteric neuron classes revealed by single cell RNA-sequencing”, Khomgrit Morarach, Anastassia Mikhailova, Viktoria Knoflach, Fatima Memic, Rakesh Kumar, Wei Li, Patrik Ernfors och Ulrika Marklund, Nature Neuroscience, online 7 december, 2020, doi: 10.1038/s41593-020-00736-x

Tags

Biofysik Biokemi Endokrinologi Gastroenterologi Mag- och tarmsjukdomar Övre gastrointestinal forskning
Anna Svensson 2021-04-09

Event type
Halvtidskontroller
Halvtidskontroll: Ioanna Smyrlaki

2020-11-26 10:00 Add to iCal
Online
Location
Online via Zoom
Lead

Välkommen till Ioanna Smyrlakis halvtidskontroll torsdag den 26 november med titeln "Patterned DNA origami to investigate biological systems".

Content

Delta i mötet via Zoom

Delta via Zoom länk: https://ki-se.zoom.us/j/68797729163?pwd=KzJ4czVFT2V0cnhXLzQ4clhuRXJrUT09

Titel

"Patterned DNA origami to investigate biological systems".

Författare

Ioanna Smyrlaki, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Huvudhandledare

Björn Högberg, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Bihandledare

Ana Teixeira, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Kommitté

Per Uhlen, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.
Emma Andersson, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
Simon Elsässer, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Kontakt

Publicerad: 2020-11-02 17:00 | Uppdaterad: 2020-11-03 16:18

Ny analysmetod kan ge bättre läkemedel mot cancer

illustration av hur dna-analys används vid cellens yta.
En DNA-nanostruktur med inbyggda streckkoder används för att läsa av membranproteiners organisation. Grafik: Mattias Karlén.

Proteiner som sitter på ytan av kroppens celler har en viktig roll för effekten av olika läkemedel. Samtidigt behövs förfinade metoder för att analysera dessa membranproteiners organisation. Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en ny DNA-baserad analysmetod som kan bidra till utvecklingen av framtidens läkemedel mot bland annat bröstcancer. Studien publiceras i Nature Nanotechnology.

Två forskare med stora leenden, Ana Teixeira och Elena Ambrosetti.
(Till vänster) Ana Teixeira, forskare och studiens sisteförfattare, och Elena Ambrosetti, postdoktor och förstaförfattare. Foto: Ulf Sirborn.

De flesta läkemedel i klinisk användning får effekt via kontakten med proteiner som finns i cellmembranet (se faktarutan). Därför är det mycket viktigt att förstå hur membranproteiner fungerar i hälsa och sjukdom.

Många av proteinerna i cellmembranet distribueras i självständiga, funktionella enheter, domäner med dimensioner i nanoskala, alltså miljarddels meter.

NanoDeep en förfinad metod

Idag analyseras membranproteiner med hjälp av mikroskopi med superupplösning. Tekniken har en begränsning i att bara ett litet antal membranproteiner, vanligtvis tre, kan analyseras samtidigt.

Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en metod som gör det möjligt att analysera ett större antal membranproteiner samtidigt. Den icke-mikroskopibaserade metoden för analys som kan analysera hela populationer av celler samtidigt kallas NanoDeep, NANOscale DEciphEring of membrane Protein nanodomains.

Intervallet 10 nanometer

Metoden bygger på användningen av DNA-analys för att översätta information om membranproteinernas organisation. NanoDeep har inga gränser för antalet proteiner som kan analyseras samtidigt. Under arbetet har forskarna både kunna bekräfta tidigare kunskaper och gjort nya fynd.

– För närvarande har NanoDeep en upplösning i intervallet 10 nanometer, 10 miljarddels meter, som överträffar flera metoder inom superupplösningsmikroskopi. NanoDeep har potential att erbjuda nya insikter om regleringen av membranproteinfunktionen, säger Ana Teixeira, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Återfall i cancer

Med hjälp av NanoDeep har forskarna kunnat beskriva proteinmiljön som omger membranreceptorn Her2, ett protein i cellens membran som sänder information till proteiner på cellens insida.

Her2 är överrepresenterad vid bröstcancer och andra typer av cancer. En bättre förståelse för Her2 ökar möjligheterna att utveckla nya läkemedel som förebygger den stora andelen återfall i bland annat bröstcancer.

Den nya metoden är utvecklad för att vara så enkel som möjligt.

– Vår metod gör användningen av information om proteiners rumsliga organisation i nanoskala mer tillgänglig som ett diagnosverktyg i kliniska prover. Vidare kan det användas som ett verktyg för att utveckla nya typer av läkemedel med målet att påverka funktionen hos membranproteiner, säger Elena Ambrosetti, postdoktor och studiens förstaförfattare.

Forskningen har genomförts med stöd från Europeiska Forskningsrådet (ERC), Vetenskapsrådet och Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation 

“A DNA nanoassembly-based approach to map membrane protein nanoenvironments”, Elena Ambrosetti, Giulio Bernardinelli, Ian Hoffecker, Leonard Hartmanis, Georges Kiriako, Ario de Marco, Rickard Sandberg, Björn Högberg,
Ana I. Teixeira. Nature Nanotechnology, online 2 november 2020,
doi: 10.1038/s41565-020-00785-0.

Kort om proteiner

Proteiner är viktiga byggstenar i kroppen med många olika funktioner. Till exempel att transportera syre, reglera ögats ljuskänslighet, utföra kemiska processer, och är viktiga delar i de skyddande, fettrika membran som omger alla celler. Större delen av alla läkemedel får effekt genom att påverka membranproteiner.

Proteiner består av långa kedjor av aminosyror, vars egenskaper bestäms av vårt DNA. Det finns 20 olika aminosyror, alla med sin unika egenskap. Beroende hur aminosyrorna är sammanlänkade bildas långa proteinkedjor som får olika egenskaper.

Tags

Biofysik Biokemi Biomedicinsk laboratorievetenskap/teknologi Cellbiologi Farmakologi
KI Kommunikati… 2020-11-03

Event type
Konferenser och symposier
MAXIV erbjuder nya möjligheter till genombrottsforskning

2020-11-27 9:00 - 15:15 Add to iCal
Campus Solna
Location
ZOOM-link delas efter registrering
Lungartär påverkad av sjukdom
Lead

Väkommen till "MAX IV new possibilities for breakthrough research" ett online symposium på KI. MAX IV erbjuder nya möjligheter att visualisera livets molekyler och vävnader såsom celler, organ, blodkärl och ben. Prorektor Anders Gustafsson inviger symposiet genom att tillkännage anslag riktade till KI forskare i syfte att öka användningen av MAX IV.

Content
Publicerad: 2020-05-27 17:00 | Uppdaterad: 2020-06-01 08:08

Kunskap om hur RNA rör sig kan bidra till nya cancerläkemedel

Katja Petzold, forskargruppsledare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik. Foto: Gunnar Ask

Forskare vid Karolinska Institutet rapporterar i tidskriften Nature att de har funnit ett helt nytt tillvägagångssätt som korta RNA-molekyler använder för att styra produktionen av proteiner inne i cellerna. Studien visar att en RNA-molekyl som spelar en viktig roll i cancer kan påverka sin aktivitet genom att förändra sin struktur. Upptäckten öppnar för helt nya strategier att behandla olika typer av cancer.

Korta RNA-molekyler i våra celler som kallas mikroRNA reglerar aktiviteten hos budbärar-RNA (mRNA) – molekylen som kodar för byggstenarna i vår kropp, proteinerna. Exakt hur denna reglering går till är inte känt i detalj, men man vet att mikroRNA kan tysta mRNA-molekyler och därmed förhindra proteinproduktion. Därför kan de användas som verktyg eller mål för läkemedelsbehandling.

Har betydelse för många sjukdomar

– Det är viktigt att öka vår förståelse för hur mikroRNA reglerar proteinproduktionen eftersom denna process är störd i många olika typer av sjukdomar, inklusive cancer. Vi visar för första gången att ett mikroRNA-mRNA-komplex har en struktur som förändras och att denna rörelse påverkar det biologiska utfallet, alltså mängden protein som produceras i cellen, säger Katja Petzold, docent vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet som lett studien.

Forskarna studerade en mikroRNA-molekyl som kallas miR-34a och som spelar en viktig roll i cancer genom att indirekt påverka aktiviteten hos proteinet p53, känt för sin förmåga att förhindra cancerbildning. Förändringar i p53-proteinets funktion är mycket vanligt vid cancer hos människa. miR-34a hämmar den mRNA-molekyl som kodar för proteinet Sirt1, vars funktion är att inaktivera p53.

Två strukturellt olika tillstånd

Med hjälp av kärnmagnetisk resonans (NMR) och andra biofysiska metoder kunde forskarna kartlägga strukturen och dynamiken hos miR-34a när det binder till mRNA-molekylen. De fann då att komplexet befinner sig i två strukturellt olika tillstånd, en måttligt aktiv struktur med en population på 99 procent och en med förbättrad aktivitet, med en population på 1 procent. Dessa tillstånd kan växla mellan varandra eftersom de är i jämvikt, och andelen av de olika strukturella tillstånden kan modifieras av yttre faktorer.

– När vi har tagit reda på exakt hur vi kan påverka dessa tillstånd så kan vi använda detta för att utveckla nya läkemedel som styr produktionen av specifika proteiner, säger Katja Petzold.

Forskarna kunde sedan visa att miR-34a använder sig av samma strategi för att nedregla produktionen av andra proteiner, inte bara Sirt1.

Läkemedel med ny verkningsmekanism

– Vår studie ger en första inblick i hur proteinproduktion kan regleras genom förändringar i mikroRNA-molekylers struktur och dynamik. Detta är viktigt eftersom det öppnar för utveckling av läkemedel med en helt ny verkningsmekanism, säger Lorenzo Baronti, doktorand i Katja Petzolds forskargrupp och studiens försteförfattare.

Forskningen finansierades bland annat av Vetenskapsrådet, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Harald och Greta Jeanssons Stiftelse, Eva och Oscar Ahréns Stiftelse, Åke Wibergs Stiftelse, Cancerfonden, Karolinska Institutet och Ragnar Söderbergs Stiftelse.

Publikation

“Base-Pair Conformational Switch Modulates miR-34a Targeting of Sirt1 mRNA”. Lorenzo Baronti, Ileana Guzzetti, Parisa Ebrahimi, Sarah Friebe Sandoz, Emilie Steiner, Judith Schlagnitweit, Bastian Fromm, Luis Silva, Carolina Fontana, Alan A. Chen och Katja Petzold. Nature, online 27 maj 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2336-3.

Nature Structural & Molecular Biology har även publicerat en "News & Views"-artikel om forskningen: "From transient recognition to efficient silencing: a RISCky business"

Publicerad: 2020-01-07 13:58 | Uppdaterad: 2020-01-08 11:20

Professor Arne Holmgren har avlidit

Arne Holmgren, senior professor vid Karolinska Institutet, avled den 6 januari 2020, 79 år gammal. Dr Holmgren var vida känd i Sverige och övriga världen som en av de banbrytande forskare som etablerat det snabbt växande forskningsområdet redoxbiologi.

Arne Holmgren var född den 21 december 1940 och avled den 6 januari 2020. Foto: Stefan Zimmerman

Arne Holmgren föddes den 21 december 1940 på landsbygden utanför Katrineholm i Södermanland, där hans barndomsgård sedermera fortsatte att vara hans sommarställe. Från 1960 studerade han medicin vid Uppsala universitet, där han träffade Dr Peter Reichard.

Dr. Reichard, som då hade upptäckt enzymet ribonukleotidreduktas, var professor i medicinsk kemi vid Uppsala Universitet under 1961–1963, och Arne Holmgren, som medicine studerande i 20-årsåldern, fick ett projekt i Dr. Reichards forskningsgrupp vid sidan av studierna.

Efter att ha avslutat sin kandidatexamen i medicin 1962 och de efterkommande medicinstudierna under 1963–1964, flyttade Holmgren 1964 till det nyetablerade laboratorium som Dr. Reichard då hade startat vid Karolinska Institutet. Där hade Reichard efterträtt Erik Jorpes som professor i medicinsk kemi.

Etablerade det växande området redoxbiologi

Inom den forskningsmiljön tog sig Holmgren an uppgiften att ytterligare karakterisera proteinet thioredoxin från E. coli, som just upptäckts som reduktant av ribonukleotidreduktas. Det visade sig bli ett framgångsrikt projektval, och Holmgren fick sedan sin doktorsexamen 1968 och  belönades med de högsta betygen, med sin avhandling som hade titeln Studies on thioredoxin from Escherichia coli B.

Arne Holmgren förblev en trogen forskare inom thioredoxinfältet och är i dag allmänt erkänd som dess främsta auktoritet och en genuin redoxpionjär, som starkt bidragit till att etablera det snabbt växande området för redoxbiologi, det vill säga de reduktions- och oxidationsvägar som förekommer i alla levande celler.

Ledde en livaktig forskargrupp

Dr Holmgren verkade vid Karolinska Institutet under hela sin karriär – han blev biträdande professor i medicinsk kemi 1969, universitetslektor 1970 (med ansvar för den medicinska studentutbildningen), docent 1973, professor i medicinsk proteinkemi och enzymologi 1983 – och han efterträdde till slut Peter Reichard som professor och chef för institutionen för biokemi 1991 samt 1992 som chef för Medicinska Nobelinstitutet för Biokemi.

År 2008 blev Arne Holmgren senior professor och förblev som sådan en mycket aktiv forskare som ledde en livaktig forskargrupp, från vilken många ytterligare upptäckter fortsatte att genereras fram till i dag.

Upptäckte och namngav glutaredoxin

Dr Holmgren upptäckte och namngav glutaredoxin, och han bestämde strukturen och funktionen för flera medlemmar av dessa glutathion-beroende disulfidreducerande oxidoreduktaser. Han var mycket aktiv inom cancerforskningen och i utvecklingen av nya antimikrobiella behandlingar, där båda de terapeutiska principerna inriktades på interaktioner med specifika redoxreaktioner i cellerna.

Utöver sin forskargärning som resulterat i  många vetenskapliga bedrifter var Arne Holmgren medlem av Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet och Kungl. Vetenskapsakademien, mottagare av ett antal priser och utmärkelser, och han lärde upp ett flera framstående forskare inom redoxbiokemi. Arne Holmgren kommer sannerligen att vara saknad som högt uppskattad kollega, och hans vetenskapliga arv kommer att för evigt att leva vidare.

Text: Elias Arnér, professor i biokemi vid Karolinska Institutet

Publicerad: 2019-10-03 17:00 | Uppdaterad: 2019-10-03 17:07

Genombrott i förståelsen av könskromosomernas genreglering

Illustration of human chromosomes.

Forskare vid Karolinska Institutet har upptäckt hur våra celler lyckas hålla könskromosomernas genuttryck i balans med övriga delar av arvsmassan. Upptäckten innebär en molekylär förståelse av vissa typer av tidiga missfall och har konsekvenser för regenerativ medicin och stamcells-terapi. Resultaten publicerades i Nature Structural and Molecular Biology.

Photo of Anton Larsson and Björn Reinius.
Från vänster: Anton Larsson, doktorand och försteförfattare, och Björn Reinius, gruppledare på institutionen för medicinsk biokemi och biofysik.

Generna i vår arvsmassa är fördelade över 23 större enheter av DNA som kallas kromosomer och finns i cellkärnan. Könskromosomerna, X och Y, avgör det biologiska könet och skiljer sig från alla andra kromosomer på så vis att det bara finns en aktiv kopia av dem i varje cell, till skillnad mot övriga kromosomer som finns i två – en som ärvts från mamman och en från pappan. Det här medför en obalans i kopieantal (1:2) mellan gener på könskromosomerna och gener på de andra kromosomerna. Forskare vid Karolinska Institutet har nu upptäckt hur våra celler lyckas med att dubblera genaktiviteten hos X-kromosomen för att uppnå en balanserad nivå av genprodukter.

Med hjälp av ny teknik studerade forskarna dynamiken i genuttryck för X-kromosomen och andra kromosomer i embryonala och mogna celler. Genuttrycket i våra celler sker i ”pulser” av genaktivitet över tid, och man upptäckte att X-kromosomen håller en snabbare takt i pulseringen.

En snabbare rytm

- Våra celler löser X-kromosomens dosproblematik genom att hålla en högre frekvens av genpulsation än alla andra kromosomer, säger Björn Reinius, gruppledare på institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, som ledde studien. Forskarna studerar nu de speciella DNA-element, så kallade ’förstärkare’, som driver den förhöjda pulsationen av X och hoppas snart kunna kontrollera dessa element.

Kvinnors celler bär på två X-kromosomkopior (XX-karyotyp) som ärvts från vardera föräldern, men det är sedan tidigare välkänt att en slumpmässigt vald X-kopia hålls avstängd i varje cell. Fenomenet kallas ’X-kromosom-inaktivering’ och är medicinskt viktigt eftersom det förklarar varför effekten av genetiska sjukdomar kan uppträda likt ett lapptäcke av normala och defekta celler i kvinnors kropp. Forskarna studerade kvinnliga embryonala celler och upptäckte att den ökade takten i genaktivitet etablerades på den aktiva X-kopian samtidigt som den andra kopian inaktiverades. I celler från män (som har XY-karyotyp) var istället rytmen av genpulsation konstant på en hög nivå oavsett celltyp – även i tidiga embryonala celler.

- När doskompensationen av X-kromosomen misslyckas i kvinnliga embryon resulterar det i tidigt missfall. Med den nya kunskapen om X-kromsomens reglering förstår vi på en molekylär nivå hur gen-nätverket i cellerna destabiliseras av en sådan dosobalans, säger Reinius.

De nya upptäckterna innebär ett avgörande genombrott i förståelsen av könskromosomernas gen-reglering, enligt forskarna. Upptäckten av den nya mekanismen är också betydelsefull för stamcells-terapi och regenerativ medicin, eftersom artificiell omprogrammering av celler i labb kan komma att påverka X-kromosomens dosregleringsprogram på olika sätt i kvinnors och mäns celler.

Forskningsprojektet finansierades av anslag från Ragnar Söderbergs stiftelse, Åke Wibergs stiftelse och Vetenskapsrådet.

Publikation

X-chromosome upregulation is driven by increased burst frequency”, Anton J. M. Larsson, Christos Coucoravas, Rickard Sandberg and Björn Reinius, Nature Structural and Molecular Biology, 3 oktober, 2019 DOI: 10.1038/s41594-019-0306-y

Publicerad: 2018-09-10 15:48 | Uppdaterad: 2019-05-23 10:54

Ny seminarieserie startar den 12 september i KI:s nya forskningshus Biomedicum

Dinos Meletis in the Atrium of Biomedicum

Hallå där, Dinos Meletis, docent vid Institutionen för neurovetenskap, som varit med att utveckla en ny seminarieserie som startar denna vecka i Karolinska Institutets nya forskningshus Biomedicum.

Vad är det här för föreläsningar?

– Det är en seminarieserie som återkommer var tredje vecka. Vid varje tillfälle kommer tre forskare från huset att få presentera sin forskning, under 20 minuter var.

Vad ska forskarna berätta om?

– Det ska vara korta, mustiga presentationer för att illustrera vilket fält personen arbetar inom och vilka nya metoder det finns. Det ska vara mer inspiration till spännande forskning som pågår i huset, än fullständiga presentationer av hela projekt.

Vilka kommer att tala?

– Vi har valt att fokusera på doktorander och postdocs, eftersom det oftast är de som utför själva experimenten.

Varför gör ni detta?

– Vi vill skapa nya möjligheter för människorna i huset att lära känna varandra och den forskning som pågår, att upptäcka nya möjliga samarbeten och lära av varandras metoder och sätt att tänka. Det har varit tufft med flytten hit. Nu vill vi sätta fokus på forskning igen och väcka känslan av att det faktiskt är roligt att vara här tillsammans – känna att vi faktiskt är väldigt bra på det vi gör och att forskning är spännande.

På vilket sätt möjliggör Karolinska Institutets nya forskningshus Biomedicum det här?

– Tidigare var de här fem institutionerna utspridda i olika byggnader. Nu är vi många forskare i samma hus, nära varandra. I forskning är det ofta oförutsedda möten och idéer som leder till genombrott. Kanske kan den här möjligheten att träffas över gränserna leda till genombrott, om till exempel en doktorand pratar med en annan och de kommer fram till någon häftig idé eller ett oväntat samarbete.

Seminarierna ”Biomedicum seminars” organiseras gemensamt av de fem institutionerna i forskningshuset: Institutionen för cell- och molekylärbiologi (CMB), Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik (MBB), Institutionen för neurovetenskap (Neuro), Institutionen för fysiologi och farmakologi (FyFa) och Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi (MTC).

Det första seminariet går av stapeln den 12 september klockan 16:00 i föreläsningssalen Biomedicum Auditorium i Karolinska Institutets forskningshus Biomedicum.

Tags

Biofysik Biokemi Cell- och molekylärbiologi Cellbiologi Farmakologi Fysiologi Mikrobiologi Neurovetenskap Tumörbiologi
Charlotte Brandt 2019-05-23
Publicerad: 2017-05-23 08:47 | Uppdaterad: 2017-08-30 10:13

Nya rön kring hur blodkärl bildas och missbildas

Vid sjukdomar som cancer, diabetes, reumatism och stroke uppstår störningar i kroppens blodkärl, något som både förvärrar sjukdomen och försvårar behandlingen. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet dels hur kärlen normalt kan anpassa sin storlek för att skapa ett fungerande cirkulationssystem men också hur kärlmissbildningar kan uppstå i sjukdom. I studien, som publiceras i Nature Cell Biology, lyckas forskarna behandla kärlmissbildning hos möss, en upptäckt som kan få betydelse för flera kärlrelaterade sjukdomar.

En frisk kropp har en perfekt balans av artärer, kapillärer och vener, så att blodet kan nå varje liten cell i kroppen. Det är de så kallade endotelcellerna, som normalt klär insidan av alla kärl, som ansvarar för att bygga nya blodkärl. Endotelcellerna organiserar sig till rör och mognar, tillsammans med andra celler, till artärer, kapillärer eller vener och bildar kroppens ”kärlträd”.

Under hela livet måste kroppens kärlträd anpassa sitt grenverk för att möta vävnadens föränderliga behov, till exempel när vi växer, bygger muskler eller läker sår. Men vid en mängd sjukdomar påverkas endotelcellerna så att kärlträdet hamnar i obalans vilket förvärrar sjukdomen, ofta med blödningar som konsekvens. Vid cancer vet man till exempel att kärlen läcker och att det uppstår direkta kopplingar mellan artärer och vener, vilket gör att läkemedel har svårt att nå tumören.

Proteinet fungerar som sensor

För att förstå hur artärer, vener och kapillärer skapas – och hur detta kan gå fel i sjukdom – studerade forskarna normal kärlbildning men också den ärftliga sjukdomen Osler-Weber-Rendu (HHT) som karakteriseras av kärlmissbildningar och upprepade blödningar med ökad risk för stroke. Genom att slå på och slå av signaler i endotelcellerna i genmanipulerade möss kunde forskarna i den nu aktuella studien beskriva hur proteinet Endoglin styr kärlens bildning och missbildning. De kunde se hur proteinet fungerar som en sensor, som känner av blodflödets riktning och talar om för endotelcellerna hur de ska omorganisera sig för att skapa vener, kapillärer eller artärer utifrån kroppens behov. Celler som saknade proteinet visade sig ha nedsatt förmåga att bilda artärer.

Forskarna kunde även reducera kärlmissbildningen hos de genmanipulerade mössen.

Ärftliga kärlmissbildningar kan behandlas

Lars Jakobsson– Våra fynd bidrar till förståelsen kring fundamentala biologiska processer som delvis förklarar hur kärlträdet skapas men även hur kärlmissbildningar kan uppstå. Läkemedel med liknande verkan som ett av de vi testat används idag för att behandla patienter med ärftliga kärlmissbildningar men utvärderas fortfarande. Nu har vi ytterligare en kandidat och har fått en mer nyanserad bild av hur det fungerar. Detta öppnar för nya möjligheter att kontrollera kärlens bildning, missbildning och därmed deras funktion. Kunskapen kan på längre sikt leda till förbättrad behandling av en mängd sjukdomar, säger Lars Jakobsson, forskarassistent vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet.

Forskarna har även bidragit till en parallell studie som publiceras i samma nummer av Nature Cell Biology. Här visar de att Endoglin påverkar endotelcellernas förmåga att anpassa sin storlek efter blodets flöde, något som i sin tur påverkar kärlens dimension.

Studierna har finansierats av bland andra William K. Bowes, Jr. Foundation, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Karolinska Institutet, Jeanssons Stiftelser och Magnus Bergvalls Stiftelse.

Publikationer

Endoglin prevents vascular malformation by regulating flow-induced cell migration and specification through VEGFR2 signalling, Yi Jin, LarsMuhl,Mikhail Burmakin, YixinWang, Anne-Claire Duchez, Christer Betsholtz, Helen M. Arthur, Lars Jakobsson, Nature Cell Biology, online 22 maj 2017

Endoglin controls blood vessel diameter through endothelial cell shape changes in response to haemodynamic cues, Wade W. Sugden, RobertMeissner, Tinri Aegerter-Wilmsen, Roman Tsaryk, Elvin V. Leonard, Jeroen Bussmann, Mailin J. Hamm, Wiebke Herzog, Yi Jin, Lars Jakobsson, Cornelia Denz, Arndt F. Siekmann. Nature Cell Biology, online 22 maj 2017

Subscribe to Biofysik