Publicerad: 2021-05-24 20:00 | Uppdaterad: 2021-05-24 20:12

Viktminskningsbehandling förhindrar upplagring av fett som kan kopplas till hjärtdöd

Man med fetma
Foto: Getty Images

Forskare vid Karolinska Institutet, University of Oxford och Københavns Universitet visar att förhöjda halter av fetter kallade ceramider i blodet kunde kopplas till en tiofaldigt ökad risk att dö i hjärtkärlsjukdom. Behandling med läkemedlet liraglutid kunde hålla ceramid-halterna i schack, jämfört med placebo. Resultaten har publicerats i tidskriften Journal of the American College of Cardiology.

Ungefär 16 procent av den svenska befolkningen lider av fetma, vilket innebär ett BMI över 30. Fetma är en av de största riskfaktorerna för död i hjärtkärlsjukdomar som hjärtinfarkt och stroke. Beräkningar från Världshälsoorganisationen, WHO, kopplar dessa sjukdomar till inte mindre än 17 miljoner dödsfall årligen.

Craig Wheelock
Craig Wheelock. Foto: Ola Hedin

– Att förstå varför fetma är kopplat till dessa sjukdomar är viktigt och kan öppna för utvecklingen av ny slags behandling, säger studieförfattaren Craig Wheelock, docent vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet.

Fettvävnad har traditionellt setts som ren energilagring, men har på senare år visats vara ett ”biokemiskt laboratorium” som bildar signalmolekyler vilka påverkar bland annat blodkärl. Att förstå hur fettcellerna tillverkar och släpper ut dessa molekyler öppnar för möjligheter att även programmera om dem, med målet att förhindra framtida hjärtkärlsjukdom.

Fettvävnad runt hjärtat utsöndrar skadliga ceramider

Med hjälp av en metodik för masspektrometri kallad metabolomik, som har utvecklats i Wheelock-laboratoriet, kunde forskarna mäta nivåer av olika metaboliter som utsöndras från två slags mänsklig fettvävnad. 

Fett som sitter runt hjärtat hos individer med fetma utsöndrade andra ämnen än vanligt underhudsfett. Hjärtfettvävnaden utsöndrade mycket av en typ av fetter som kallas ceramider, vilka hör till fett-familjen sfingolipider. Särskilt mycket bildades det av en variant kallad C16:0-ceramid. Denna är baserat på så kallad palmitinsyra, ett mättat fett som är uppbyggt av 16 kolatomer. Ceramider bygger upp cellmembranet hos kroppens celler och är även viktiga signalämnen.

Forskarna kunde också visa att ceramider som utsöndrats från fettvävnad skadade mänskliga blodkärl genom att initiera så kallad oxidativ stress, något som i förlängningen kan leda till infarkt och stroke.

– Dessa resultat betonar att fett inte bara är vävnad för att lagra energi, utan även en källa till viktiga bioaktiva molekyler som kan utöva kraftfulla immunmodulerande funktioner. Det innebär att vilket slags fett det är har betydelse, säger Craig Wheelock.

Höga ceramidhalter gav tiofaldigt ökad risk att dö

Antonio Checa
Antonio Checa. Foto: Marc Mateos

För att förstå betydelsen av ceramidernas hjärt-kärlpåverkan studerade forskarna 633 patienter med åderförkalkning, som följdes under drygt fem år. Det visade sig att förhöjda halter av såväl C16:0-ceramid som dess glykosylerade variant, kunde kopplas till en tiofaldigt ökad risk för död i hjärtkärlsjukdom. Detta gällde oavsett alla andra riskfaktorer, som ålder eller vikt. Resultatet var i linje med tidigare studier från andra forskargrupper.

– Resultaten tyder på att det kan vara en poäng att införliva mätning av olika slags sfingolipider, både originalform och glykosylerade varianter, för att få fram bättre mått på risken för död vid hjärtkärlsjukdom, säger medförfattaren Antonio Checa, forskare vid Karolinska Institutet som utvecklat sfingolipiderplatformen och utförde ceramidanalyserna.

Läkemedel höll ceramidhalterna i schack

Resultaten gav också forskarna anledning att undersöka om höga halter av ceramider i blodet kan sänkas på ett effektivt vis. I studiens sista del fick 32 personer äta en lågkaloridiet under åtta veckor, varefter hälften fick en verkningslös behandling, placebo, och de resterande 16 tog läkemedlet liraglutid, en så kallad GLP 1-analog som i dag är godkänd för behandling av fetma och typ 2-diabetes. Alla fortsatte med lågkalorikost i ytterligare 44 veckor. Ett år efter att studien inleddes hade halterna av ceramider i blodet tydligt ökat i kontrollgruppen, medan de låg stabilt i den läkemedelsbehandlade gruppen. 

– De viktigaste fynden är att vi ger ytterligare bevis för att det går att koppla ökad risk att avlida i hjärtkärlsjukdom till förhöjda halter av ceramider i blodet, men framför allt att vi också visar att detta kan gå att behandla med ett befintligt läkemedel, säger Craig Wheelock.

Charalambos Antoniades
Charalambos Antoniades. Foto: Oxford Medical Illustrations at John Radcliffe Hospital

Studien leddes och koordinerades av professor Charalambos Antoniades vid University of Oxford.

– Vi avslöjar för första gången ceramidernas roll som budbärare som åstadkommer den skadliga effekten på kärl vid fetma. Det ger unika möjligheter till både bättre diagnostik och behandling vid hjärtkärlsjukdom, säger han.

Studien har finansierats av Hjärt-Lungfonden, Novo Nordisk Fonden samt British Heart Foundation. 

Publikation

Fat-Secreted Ceramides Regulate Vascular Redox State and Influence Outcomes in Patients With Cardiovascular Disease,” Nadia Akawi, Antonio Checa, Alexios S. Antonopoulos, Ioannis Akoumianakis, Evangelia Daskalaki, Christos P. Kotanidis, Hidekazu Kondo, Kirsten Lee, Dilan Yesilyurt, Ileana Badi, Murray Polkinghorne, Naveed Akbar, Julie Lundgren, Surawee Chuaiphichai, Robin Choudhury, Stefan Neubauer, Keith M. Channon, Signe S. Torekov, Craig E. Wheelock and Charalambos Antoniades. Journal of American College of Cardiology, online 24 maj, 2021, doi: 10.1016/j.jacc.2021.03.314

Tags

Biokemi Biomedicinsk laboratorievetenskap/teknologi Fetma och övervikt Hjärt-kärlsjukdomar
Anna Molin 2021-05-24
Publicerad: 2021-05-17 13:11 | Uppdaterad: 2021-05-17 13:13

Ny studie om vitamin B₃ som möjlig behandling mot glaukom

Närbild av ett öga.
Foto: Getty Images.

Glaukom innebär stor risk att förlora synen. Nu har forskare vid bland annat Karolinska Institutet och S:t Eriks Ögonsjukhus studerat effekterna av nikotinamid, vitamin B₃, på cell- och djurmodeller för glaukom. Studien som publicerats i Redox Biology kan få betydelse för framtida nervcellsskyddande terapi vid glaukom hos människor. Till hösten startar en klinisk prövning.

portrait of Pete Williams and James Tribble.
Pete Williams och James Tribble. Foto: Bildmakarna.

Cirka 80 miljoner människor i världen har glaukom, varav 100 000-200 000 i Sverige.

Vid glaukom skadas synnerven, som förbinder ögat med hjärnan, gradvis och ofta i samband med förhöjt ögontryck.

De behandlingar som finns är inriktade på att sänka trycket med ögondroppar eller operation. Trots dessa möjligheter är risken hög för blindhet på åtminstone ett öga.

De flesta som drabbas av glaukom är över 50 år och det finns en ärftligt förhöjd risk.

Fokus på nya behandlingar

Det är inte helt känt vad som orsakar degeneration av synnerven vid glaukom. Idag ligger forskningens fokus på att identifiera nya behandlingar som förhindrar att retinala ganglieceller, nervceller i näthinnan vars axoner utgör synnerven, dör och på att försöka återbilda nervfibrer i synnerven för att reparera synskadan.

Tidigare studier visar att den så kallade NAD-molekylen i näthinnan minskar med åldern och det gör retinala ganglieceller mer mottagliga för neurodegeneration. NAD är viktig för många grundläggande cellprocesser.

Att förhindra att NAD utarmas genom att tillföra en form av vitamin B₃ kallad nikotinamid (en föregångare till NAD) har en kraftfull glaukom-förebyggande effekt i djurmodeller med glaukom. De har också visat att förhöjda NAD-nivåer genom tillförsel av nikotinamid kan förbättra synen hos patienter med glaukom.

Flera skyddande effekter 

I en stor internationell studie har forskare vid bland annat Karolinska Institutet, S:t Eriks Ögonsjukhus, Singapore National Eye Center, Singapore, och Cardiff University i Storbritannien undersökt flera effekter av nikotinamid på synsystemet under både normala förhållanden och vid glaukom. 

– Vi har i ytterligare cell- och djurmodeller bekräftat att nikotinamid skyddar nervcellerna vid glaukom, men även vid neurodegeneration i allmänhet. Vi har också utvecklat tekniker för att undersöka NADs och andra essentiella metaboliters ämnesomsättning i synsystemet. Dessutom har vi visat att tillförsel av nikotinamid har få biverkningar, men ger en robust förändring av sjukdomens metaboliska profil hos djur som lätt drabbas av glaukom, säger studiens försteförfattare James Tribble, forskare vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, och vid Pete Williams laboratorium på S:t Eriks ögonsjukhus.

Forskarnas arbete har bland annat resulterat i flera verktyg för att undersöka nikotinamids skyddande effekt.

– Med hjälp av dessa plattformar har vi fastställt att nikotinamid ger många neuroprotektiva effekter. Dessa innefattar buffring, förhindrande av metabolisk stress, samt ökad mitokondriernas storlek och rörlighet med en miljö där retinala ganglieceller är mindre mottagliga för glaukomrelaterade påfrestningar. Detta stödjer uppfattningen om nyttan med långvarig nikotinamidbehandling som nervcellsskyddande terapi till glaukompatienter, säger Pete Williams, forskarassistent och forskargruppsledare för glaukom vid institutionen klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, och S:t Eriks Ögonsjukhus, och studiens sisteförfattare.

Hösten 2021 börjar en lång klinisk prövning med nikotinamid vid glaukom, under ledning av Umeå universitet, Karolinska Institutet och S:t Eriks Ögonsjukhus.

– Det vi hittills har visat i cell- och djurmodeller kommer nu att föras över till patienter i den svenska hälso- och sjukvården, vilket visar på vårt engagemang för att skapa kliniska glaukombehandlingar, säger Pete Williams. 

Forskningen har finansierats av bland annat Vetenskapsrådet, Karolinska Institutet och S:t Eriks Ögonsjukhus filantropiska donationer. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Artikeln bygger på ett pressmeddelande från S:t Eriks Ögonsjukhus.

Publikation

Nicotinamide provides neuroprotection in glaucoma by protecting against mitochondrial and metabolic dysfunction, James R Tribble, Amin Otmani, Shanshan Sun, Sevannah A Ellis, Gloria Cimaglia, Rupali Vohra, Melissa Jöe, Emma Lardner, Abinaya P Venkataraman, Alberto Domínguez-Vicent, Eirini Kokkali, Seungsoo Rho, Gauti Jóhannesson, Robert W Burgess, Peter G Fuerst, Rune Brautaset, Miriam Kolko, James E Morgan, Jonathan G Crowston, Marcela Votruba och Pete A Williams, Redox Biology, online 24 april 2021, doi: 10.1016/j.redox.2021.101988.

Om den kliniska studien

Endast patienter med nyupptäckt och obehandlat glaukom kommer att inkluderas i den kliniska studien. Antingen kan då patientens ögonläkare remittera till S:t Eriks Ögonsjukhus, eller så kan patientens optiker, vid misstanke om glaukom, remittera till Karolinska Institutets optikermottagning vid S:t Eriks Ögonsjukhus.

Publicerad: 2021-05-12 06:00 | Uppdaterad: 2021-05-17 09:05

Nya rön om kopplingen mellan hjärnans immunsystem och psykossjukdom

Illustration över psykisk ohälsa.
Illustration: Getty Images.

Ny forskning vid Karolinska Institutet tyder på att det finns ett samband mellan psykos och en genetisk förändring som påverkar hjärnans immunförsvar. Studien som publicerats i Molecular Psychiatry kan få betydelse för utvecklingen av moderna läkemedel vid bipolär sjukdom eller schizofreni.

Göran Engberg. Foto: Stefan Zimmerman

Psykos drabbar ungefär 2-3 procent av befolkningen och kännetecknas av en förändrad verklighetsuppfattning, ofta med inslag av hallucinationer och paranoida reaktioner.

De flesta som drabbas är patienter med schizofreni men även personer med bipolär sjukdom kan uppleva psykotiska symptom.

De antipsykotiska läkemedel som finns idag ger ofta otillräcklig effekt och livssituationen är ofta svår för patienterna. Medellivslängden för personer med schizofreni är ungefär 15 år kortare än hos befolkningen i övrigt, enligt Socialstyrelsen.

– Det är inte helt känt vilka biologiska mekanismer som orsakar psykos men senare års forskning föreslår att en immunaktivering i hjärnans gliaceller kan vara orsaken. Personer med psykossjukdom har förhöjda nivåer av kynurensyra i hjärnan, en budbärare som överför information från hjärnans immunsystem till nervcellerna. säger Göran Engberg, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, och studiens korresponderande författare.

Viktig roll för proteinet GRK3

Portrait of Carl Sellgren, researcher at FyFa.
Carl Sellgren. Foto: Markus Marcetic.

Tidigare GWAS-studier (genome-wide association study) har visat att proteinet GRK3 utmärker sig vid genetiska förändringar i immunsystemet hos patienter med psykossjukdom.

Nu har forskare vid Karolinska Institutet, University of California, San Diego, USA och Mayo Clinic, Rochester, USA, studerat mer specifikt vilka delar i immunsystemet som är engagerade i psykossjukdomar.

Studien bygger på omfattande data från möss som saknar proteinet GRK3 i hjärnan, samt analys av arvsmassa från 70 personer med bipolär sjukdom och 48 friska kontrollpersoner.

Samband med psykos

Resultaten visar att bortfall av GRK3-proteinet verkar ge en ökad känslighet i immunsystemet och triggar igång en kaskad av effekter i hjärnan. Bland annat ses en ökad frisättning av cytokinen IL-1beta och kynurensyra hos möss som saknar GRK3.

– Våra experimentella data bekräftas av genetiska studier, där vi ser ett samband mellan psykos hos patienter med bipolär sjukdom och minskat uttryck av GRK3 som leder till ökad mängd kynurensyra i hjärnan, säger Carl Sellgren, lektor vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, som är studiens försteförfattare tillsammans med Sophie Imbeault, senior forskare vid samma institution.

Sophie Erhardt. Foto: Privat.

De läkemedel som används vid psykosbehandling idag utvecklades under 1960-talet.

– För att utveckla effektiva, moderna läkemedel behövs mer kunskaper om vilka mekanismer i hjärnan som kan utlösa psykoser säger Sophie Erhardt, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, The KI-AstraZeneca Translational Science Centre Joint Research Program, Torsten Söderbergs Stiftelse, Stiftelsen för Strategisk Forskning och Hjärnfonden, Petrus och Augusta Hedlunds Stiftelse, Märta Lundqvists Stiftelse, Åhlén-stiftelsen, National Institute of Mental Health, the Stanley Medical Research Institute, Region Stockholm-Karolinska Institutets ALF-avtal för klinisk forskning och läkarutbildning, the Broad Institute, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, the Mayo Clinic - Karolinska Institutet Collaborative Project Grant.

Carl Sellgren är vetenskaplig rådgivare till Outermost Inc, USA. Doo-Sup Choi sitter i styrelsen på Peptron Inc, USA, och Maria Bhat är anställd av AstraZeneca. Det finns inga andra rapporterade intressekonflikter.

Publikation

“GRK3 deficiency elicits brain immune activation and psychosis.” Carl M. Sellgren, Sophie Imbeault, Markus K. Larsson, Alfredo Oliveros, Ida A.K. Nilsson, Simone Codeluppi, Funda Orhan, Maria Bhat, Maximillian Tufvesson-Alm, Jessica Gracias, Magdalena E. Kegel Yiran Zheng, Anthi Faka, Marie Svedberg, Susan B. Powell, Sorana Caldwell, Mary E. Kamenski, Marquis P. Vawter, Anton Schullman, Michel Goiny, Camilla I. Svensson, Tomas Hökfelt, Martin Schalling, Lilly Schwieler, Simon Cervenka, Doo-Sup Choi, Mikael Landén, Göran Engberg, Sophie Erhardt. Molecular Psychiatry, online 12 maj 2021, doi: 10.1038/s41380-021-01106-0.

Publicerad: 2021-04-28 07:49 | Uppdaterad: 2021-06-02 15:17

Karolinska Institutet vill inrätta professur i anti-doping

Arne Ljungqvist framför OS-symbol.
Arne Ljungqvist är tidigare professor vid KI och en förgrundsgestalt i kampen mot doping inom idrott. Foto: Björn Bergtoft/Arne Ljungqvist Foundation.

Karolinska Institutet vill inrätta en ny professur i anti-doping och folkhälsa uppkallad efter Arne Ljungqvist som i år fyller 90 år. Nu pågår arbetet med att hitta donatorer till professuren som kan bli viktig i kampen mot ett växande folkhälsoproblem.

– Det är naturligtvis mycket hedrande att få en professur uppkallad efter sig. Nu hoppas jag att det går att förverkliga eftersom doping har utvecklats till ett folkhälsoproblem med en stor spridning i samhället, säger Arne Ljungqvist, tidigare professor vid KI som under mer än 40 år har varit en förgrundsgestalt i kampen mot doping inom idrott.

Doping ökar bland yngre

I dag ökar missbruket av dopingmedel och uppskattningsvis använder cirka 50 000 till 100 000 svenskar dopingpreparat eller prestationshöjande medel. De flesta som dopar sig är mellan 16 och 35 år gamla och studier visar på samband mellan dopingmissbruk och ökad våldsanvändning och kriminalitet.

Hittills har forskningen om doping fokuserat på de biokemiska och analytiska delarna av området, ofta med målet att utveckla nya analysmetoder. Men det saknas kunskap kring folkhälsoaspekterna. 

– Vi behöver en bättre förståelse av den underliggande motivationen till doping och bättre metoder för att förebygga användning och spridning, säger Carl Johan Sundberg, professor i molekylär och tillämpad arbetsfysiologi med ett långt engagemang mot doping.

Dessutom finns ett behov av ökad informationsspridning till ungdomar, föräldrar och skolor men även inom sjukvården.

Sociala orsaker ska paras med medicinska frågeställningar

Carl Johan Sundberg, professor i molekylär och tillämpad arbetsfysiologi vid KI med ett långt engagemang mot doping. Foto: Martin Stenmark

Målet med den nya professuren är därför att inrätta världens första multidisciplinära kompetenscentrum som kan förena medicinsk, biokemisk och analytisk forskning med folkhälsovetenskap. Här kan såväl sociala orsaker som konsekvenser av doping samsas med medicinska frågeställningar.

– Det finns ingen liknande professur i dag och Sverige har en lång tradition av arbete mot doping som blir tydlig i Arne Ljungqvists livslånga gärning, säger Carl Johan Sundberg. 

Tanken är att kombinera KI:s långa forskning inom folkhälsa med infrastrukturen vid institutionen för laboratoriemedicin. Här finns dessutom ett nära samarbete med både Karolinska Universitetssjukhuset och WADA:s anti-dopinglaboratorium i Flemingsberg.

Professuren planeras kräva en finansiering av totalt cirka 35 miljoner kronor för de kommande tio åren. Institutionen för laboratoriemedicin (Labmed) kommer att bidra med en finansiering av fem miljoner kronor. 

Arbetet med att locka donatorer till den nya professuren har inletts och den 31 maj hålls ett första webbinarium för särskilt inbjudna. 

– Förhoppningsvis kan vi ta beslutet om att inrätta professuren inom ett år. Och jag har gott hopp eftersom jag uppfattar att många anser behovet av mer forskning som ytterst angeläget, säger Carl Johan Sundberg. 

Webinarium för att uppmärksamma den nya professuren

Den 31 maj anordnade KI ett välbesökt webinarium för att uppmärksamma arbetet med att instifta en professur i anti-doping och folkhälsa. Arne Ljungqvist deltog själv med en tillbakablick på hans liv och engagemang för dopingfrågan samt hur han ser att en professur kan bidra till bättre underlag för fortsatt arbete inom antidoping och folkhälsa.  

Övriga programpunkter var till exempel Thomas Eriksson, en före detta kroppsbyggare som berättade personligt om sin tidigare dopingvana och Ted Eriksson från polisen som talade om ”Operation mjölksyra” och hur det ser ut i samhället idag och polisens syn på problematiken. Professor Matti Sällberg och professor Angelica Lindén Hirschberg deltog i en paneldebatt tillsammans med moderator professor Carl Johan Sundberg. Deltog gjorde även representanter från Antidoping Sverige, Dopinglaboratoriet och Sveriges riksdag. H.M Drottningen höll inledningsanförandet.

Inledning och H.M Drottningens anförande hölls på engelska, övriga delar på svenska.

Se det inspelade webinariet här.

Ett tvärvetenskapligt anti-dopingcentrum

Arne Ljungqvists professur ska ligga till grund för ett multidisciplinärt och tvärvetenskapligt forskningsarbete. Här kan den medicinska forskningen fokusera på de kroppsliga och mentala effekter av dopingmedel, dopinganalytiska metoder samt nedbrytning och effekter av olika preparat. Medan den psykosociala forskningen ska kartlägga beteendefaktorer som leder till ett dopingmissbruk, med fokus på sociala mekanismer och samhällets påverkan på individen.

 

Publicerad: 2021-03-19 11:00 | Uppdaterad: 2021-03-19 17:27

Viktigt framsteg för forskningen om framtidens läkemedel

Piller i olika färger och former.
Foto: Getty Images.

En stor andel av alla läkemedel utövar sin effekt via de membran som omger och finns inuti koppens celler. Nu har forskare vid Karolinska Institutet kunnat kartlägga strukturen och mekanismen bakom ett membranenzym som bland annat bidrar till kronisk inflammation och cancer. Studien som publicerats i tidskriften Nature Communications kan få betydelse för utvecklingen av nya läkemedel mot flera sjukdomar.

Kroppens alla celler omges av ett yttre fettrikt membran. Även cellernas motsvarighet till organ, organellerna, är inneslutna av membran. I cellernas yttre och inre membran ligger proteiner inbäddade som reglerar ett stort antal viktiga cellfunktioner. Upp till hälften av alla läkemedel utövar sin verkan på membranproteiner, som till exempel kan vara enzymer, receptorer, eller transportörer.

Grafik av enzymet MGST2 inbäddat i kärnmembran.
Enzymet MGST2 inbäddat i kärnmembran. Bild: Madhuranayaki Thulasingam

Tre aktiva enheter

Nu har forskare vid Karolinska Institutet med hjälp av röntgenkristallografi, molekylär dynamiksimulering och biokemisk teknik kunnat bestämma den tredimensionella strukturen och mekanismen för ett viktigt enzym inbäddat i cellkärnans membran.

Membranenzymet MGST2, mikrosomalt glutationtransferas typ 2, är motorn i en biokemisk process som ger upphov till så kallad oxidativ stress och bildning av syreradikaler med åtföljande skador på DNA och celldöd.

– Membranproteiner är svåra att studera och det är roligt och spännande att vi lyckats bestämma röntgenstrukturen för MGST2 i hög upplösning. Studien visar bland annat att MGST2 består av tre funktionella enheter som regleras på ett ovanligt sofistikerat sätt. De tre enheterna deltar i sinsemellan koordinerade rörelser så att de turas om att utföra enzymets funktion med en enhet aktiv åt gången, säger Madhuranayaki Thulasingam, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet och studiens försteförfattare.

MGST2 tillhör en större familj av enzymer som styr bildning av prostaglandiner och leukotriener, signalmolekyler som styr feber, smärta och inflammation i luftvägar, leder, hjärta och kärl.

Viktig grupp för läkemedelsutveckling

Porträtt av Madhuranayaki Thulasingam och Jesper Z. Haeggström.
Madhuranayaki Thulasingam och Jesper Z. Haeggström. Foto: Stefan Zimmerman

Resultaten ger betydelsefull information om den molekylära regleringen av andra medlemmar av enzymfamiljen, varav flera är viktiga mål för läkemedelsutveckling.

– Vi hoppas att våra resultat skall bidra till utveckling av läkemedel mot ett flertal tillstånd som utmärks av förhöjd produktion av syreradikaler och celldöd såsom kronisk inflammation, cancer och biverkningar av strålning och cytostatika, säger Jesper Z. Haeggström, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet och huvudansvarig för studien.

Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, Novo Nordisk Fonden och Karolinska Institutet. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

“Crystal structures of human MGST2 reveal synchronized conformational changes regulating catalysis”. Madhuranayaki Thulasingam, Laura Orellana, Emmanuel Nji, Shabbir Ahmad, Agnes Rinaldo-Matthis, Jesper Z. Haeggström. Nature Communications, online 19 mars 2021, doi: 10.1038/s41467-021-21924-8.

Publicerad: 2021-03-12 20:00 | Uppdaterad: 2021-03-12 20:37

Metabola störningar orsakade av fettrik kost verkar kunna elimineras

Mängder av snabbmat med högt fettinnehåll.
Foto: Getty Images

Intag av fettrik kost leder till ökad risk för övervikt, typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdom och fettlever. En studie på möss från Karolinska Institutet visar att det går att eliminera de skadliga effekterna av fettrik kost genom att sänka nivåerna av apolipoprotein CIII (apoCIII), som är en viktig komponent i regleringen av fettomsättning. Studien publiceras i tidskriften Science Advances.

Förhöjda nivåer av proteinet apoCIII är kopplat till hjärt-kärlsjukdom, insulinresistens och typ 2-diabetes. Forskare vid Rolf Luft Forskningscentrum, Karolinska Institutet, har tidigare visat att parallellt med utvecklingen av insulinresistens och diabetes så ökar nivåerna av apoCIII i den hormonfrisättande delen av bukspottkörteln, de så kallade Langerhanska öarna.

Nu har samma forskare studerat två grupper möss som från åtta veckors ålder fick en fettrik kost samt en kontrollgrupp som fick normal kost. Den ena gruppen på fettrik kost fick efter tio veckor tillägg av så kallad antisensbehandling som sänker nivåerna av apoCIII, medan den andra gruppen direkt från start fick samma behandling för att förhindra en ökning av apoCIII.

ApoCIII-sänkande behandling

Porträttbild av forskaren Ismael Valladolid-Acebes
Ismael Valladolid-Acebes. Foto: privat

– Alla mössen i den första gruppen var efter tio veckor feta, hade nedsatt insulinkänslighet och fettlever. Men när de, förutom fortsatt fet mat, fick apoCIII-sänkande behandling så normaliserades sockermetabolismen, vikten och levervävnaden, säger Ismael Valladolid-Acebes, forskarassistent vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, och försteförfattare till studien.

I gruppen som redan från start av högfettkosten fick antisensbehandling mot apoCIII utvecklades inga metabola störningar, utan djuren hade samma kroppskonfiguration och metabolism som kontrolldjuren på normalkost. Mekanismerna bakom de tydliga effekterna av behandlingen visade sig vara ökad aktivitet av lipas-enzymer och receptormedierat upptag av lipider till levern. Fria fettsyror överfördes via oxidation till den biokemiska process i levern som kallas ketogenes, och ombildades där till ketoner som användes för värmeproduktion i den bruna fettväven.

Återställde den metabola störningen

Lisa Juntti-Berggren
Lisa Juntti-Berggren. Foto: Privat

– Således kunde vi visa att en sänkning av apoCIII, trots samtidigt intag av en fettrik kost, inte bara förhindrade utan även återställde den skadliga fettinducerade metabola störningen genom att främja en ökad insulinkänslighet, säger Lisa Juntti-Berggren, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, och seniorförfattare till studien.

Forskningen finansierades av Svenska Diabetesförbundet, Karolinska Institutets stiftelser och fonder, Vetenskapsrådet, Novo Nordisk Fonden, Familjen Erling-Perssons Stiftelse, Karolinska Institutets strategiska forskningsprogram inom diabetes, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Stichting af Jochnicks stiftelse, Skandia, Diabetes Research and Wellness Foundation, Berth von Kantzows stiftelse, Svenska Diabetesstiftelsen, AstraZeneca, Svensk Förening för Diabetologi och Europeiska forskningsrådet (ERC).

Medförfattaren Per-Olof Berggren är medgrundare och vd för Biocrine, ett bioteknikbolag som fokuserar på apoCIII som potentiell måltavla för diabetesbehandling. Lisa Juntti-Berggren är konsult för samma bolag och har suttit i rådgivande styrelser för Novo Nordisk, AstraZeneca and Sanofi.

Publikation

”Lowering apolipoprotein CIII protects against high-fat diet-induced metabolic derangements”. Ismael Valladolid-Acebes, Karin Åvall, Patricia Recio-López, Noah Moruzzi, Galyna Bryzgalova, Marie Björnholm, Anna Krook, Elena Fauste Alonso, Madelene Ericsson, Fredrik Landfors, Stefan K Nilsson, Per-Olof Berggren, Lisa Juntti-Berggren. Science Advances, online 12 mars 2021, doi: 10.1126/sciadv.abc2931.

Publicerad: 2020-12-07 17:00 | Uppdaterad: 2021-04-09 08:58

Ny grundläggande kunskap om tarmkanalens ”hjärna”

Person håller sig för magen med illustrerat tarmsystem över tröjan.
Forskare från Karolinska Institutet har nu kartlagt vilka nervceller som ingår i ENS hos möss. Forskarna har använt sig av enkelcellssekvensering, en metod som gör det möjligt att se vilka gener som är aktiva i enskilda celler. Foto: Getty Images

Forskare vid Karolinska Institutet har lyckats kartlägga vilka slags nervceller som ingår i mag-tarmkanalens nervsystem hos möss. De har också beskrivit hur de olika nervcellerna bildas under fosterutvecklingen. Det sker enligt andra principer än nervcellerna i hjärnan, enligt studien, som publiceras i dag i den vetenskapliga tidskriften Nature Neuroscience.

KI-forskarna identifierade 12 olika neuronala subtyper (konfettin) i tunntarmen hos mus, och upptäckte att dessa utvecklas från två embryonala neuron-prototyper (fallande konfetti-strömmar).
Forskare från Karolinska Institutet har nu kartlagt vilka nervceller som ingår i ENS hos möss. Forskarna har använt sig av enkelcellssekvensering, en metod som gör det möjligt att se vilka gener som är aktiva i enskilda celler. Illustration: Mattias Karlen

Vår cirka sju meter långa mag-tarmkanal innehåller ett eget nervsystem – det så kallade enteriska nervsystemet, ENS. Det fungerar självständigt, vilket har lett till att ENS ibland kallas för ”vår andra hjärna” eller ”bukhjärnan.”

ENS kontrollerar tarmens rörelser (dess peristaltik) samt dess vätskebalans och blodflöden. Men ENS kommunicerar också med vårt immunsystem och vår tarmflora. ENS har därför en systemisk påverkan på kroppen och anses vara inblandat vid många olika sjukdomar. Cirka 30 procent av befolkningen beräknas leva med permanenta besvär från mag-tarmkanalen.

Forskare från Karolinska Institutet har nu kartlagt vilka nervceller som ingår i ENS hos möss. Forskarna har använt sig av enkelcellssekvensering, en metod som gör det möjligt att se vilka gener som är aktiva i enskilda celler. På så sätt kan man sluta sig till vad olika celler har för funktion och sedan klassificera dem.

12 subgrupper identifierade

Enligt en grov indelning kan nervceller ha sensoriska eller motoriska funktioner eller vara så kallade interneuron. Forskarna har nu lyckats beskriva subgrupper av sådana nervceller – totalt har de identifierat och klassificerat tolv olika slags nervceller i ENS. Det rör sig om bland annat subgrupper av sensoriska nervceller, där vissa aktiveras av ämnen i tarmkanalen och påverkar immunförsvaret medan andra stimuleras mer mekaniskt.

Forskarna har också studerat hur mag-tarmkanalens nervceller utvecklas under fosterstadiet. Det sker enligt andra principer än hur nervceller i centrala nervsystemet, CNS, bildas. I CNS mognar nervcellerna fram från stamceller som redan är ”förprogrammerade” att bilda en viss typ av nervcell. Detta styrs utifrån var de befinner sig – olika slags nervceller behövs på olika platser i centrala nervsystemet. Men i ENS behövs samma sammansättning av nervceller längs hela tarmen. Det är därför oklart hur cellerna i ENS ”vet” vad de ska utvecklas till.

I den här studien har forskarna kunnat visa att olika celltyper i ENS bildas i en förändringsprocess som sker efter att cellerna har mognat fram till nervceller. Forskarna har också identifierat en transkriptionsfaktor, Pbx3, som spelar en viktig roll i denna transformation.

Nästa steg

Ulrika Marklund, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.
Forskare från Karolinska Institutet har nu kartlagt vilka nervceller som ingår i ENS hos möss. Forskarna har använt sig av enkelcellssekvensering, en metod som gör det möjligt att se vilka gener som är aktiva i enskilda celler. Foto: Getty Images

– Det vi närmast kommer att gå vidare med är att systematiskt aktivera de olika nervcellerna i det enteriska nervsystemet hos möss och studera hur mag-tarmfunktionerna påverkas. På så sätt kan vi få fram detaljerad kunskap om funktionen hos de olika nervcellerna. I framtiden kommer man därmed bättre kunna bena ut nervcellernas roll vid olika tarmsjukdomar samt identifiera måltavlor för ny medicin, säger Ulrika Marklund, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet och studiens sisteförfattare.

– Våra nya kunskaper om bildandet av ENS kommer också att öppna upp för bättre metoder att ”producera” specifika enteriska nervceller. På längre sikt kan man tänka sig stamcellsbehandlingar, där nervceller i det enteriska nervsystemet återskapas, vilket skulle kunna bota eller lindra olika tarmsjukdomar. Men där är vi ännu inte, säger Ulrika Marklund.     

Studien är finansierade med medel från bland annat Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Svenska Läkaresällskapet, Ruth och Richard Julins Stiftelse, Ollie och Elof Ericssons Stiftelse, Magnus Bergvalls Stiftelse, Hjärnfonden och Åke Wibergs Stiftelse.

Publikation

Diversification of molecularly defined myenteric neuron classes revealed by single cell RNA-sequencing”, Khomgrit Morarach, Anastassia Mikhailova, Viktoria Knoflach, Fatima Memic, Rakesh Kumar, Wei Li, Patrik Ernfors och Ulrika Marklund, Nature Neuroscience, online 7 december, 2020, doi: 10.1038/s41593-020-00736-x

Tags

Biofysik Biokemi Endokrinologi Gastroenterologi Mag- och tarmsjukdomar Övre gastrointestinal forskning
Anna Svensson 2021-04-09
Publicerad: 2020-11-10 11:39 | Uppdaterad: 2020-11-10 11:39

Forskare på BioNut får 14 miljoner från Vetenskapsrådet

Ikon som illustrerar fyrverkerier och firande, med olika färger och stjärnor.
Illustration: Flaticon

Vi vill gratulera Luca Jovine, Juha Kere, Janne Johansson och Eckardt Treuter vid Institutionen för biovetenskap och näringslära, som fått anslag från Vetenskapsrådet inom kategorierna medicin och hälsa samt naturvetenskap och teknikvetenskap för åren 2020-2024.

Luca Jovine har fått 4,4 miljoner över 4 år för ett projekt med titeln:
"Kombinera röntgenstrålar och elektroner för att förklara befruktning och antibakteriellt försvar"

Juha Kere har fått 2,4 miljoner över 3 år för ett projekt med titeln:
"Reglering av genuttrycket i nervceller och hjärnan"

Janne Johansson har fått 4,8 miljoner över 4 år för ett projekt med titeln:
"Utveckling av biomimetiska läkemedel mot neurodegeneration och andningsinsufficiens"

Eckardt Treuter har fått 2,4 miljoner över 3 år för ett projekt med titeln:
"Insikter i de epigenetiska mekanismer bakom immuno-metabola sjukdomar, särskild ateroskleros och icke-alkoholrelaterad fettlever, genom att studera corepressorer"

Event type
Halvtidskontroller
Halvtidskontroll: Ioanna Smyrlaki

2020-11-26 10:00 Add to iCal
Online
Location
Online via Zoom
Lead

Välkommen till Ioanna Smyrlakis halvtidskontroll torsdag den 26 november med titeln "Patterned DNA origami to investigate biological systems".

Content

Delta i mötet via Zoom

Delta via Zoom länk: https://ki-se.zoom.us/j/68797729163?pwd=KzJ4czVFT2V0cnhXLzQ4clhuRXJrUT09

Titel

"Patterned DNA origami to investigate biological systems".

Författare

Ioanna Smyrlaki, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Huvudhandledare

Björn Högberg, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Bihandledare

Ana Teixeira, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Kommitté

Per Uhlen, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.
Emma Andersson, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
Simon Elsässer, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Kontakt

Publicerad: 2020-11-02 17:00 | Uppdaterad: 2020-11-03 16:18

Ny analysmetod kan ge bättre läkemedel mot cancer

illustration av hur dna-analys används vid cellens yta.
En DNA-nanostruktur med inbyggda streckkoder används för att läsa av membranproteiners organisation. Grafik: Mattias Karlén.

Proteiner som sitter på ytan av kroppens celler har en viktig roll för effekten av olika läkemedel. Samtidigt behövs förfinade metoder för att analysera dessa membranproteiners organisation. Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en ny DNA-baserad analysmetod som kan bidra till utvecklingen av framtidens läkemedel mot bland annat bröstcancer. Studien publiceras i Nature Nanotechnology.

Två forskare med stora leenden, Ana Teixeira och Elena Ambrosetti.
(Till vänster) Ana Teixeira, forskare och studiens sisteförfattare, och Elena Ambrosetti, postdoktor och förstaförfattare. Foto: Ulf Sirborn.

De flesta läkemedel i klinisk användning får effekt via kontakten med proteiner som finns i cellmembranet (se faktarutan). Därför är det mycket viktigt att förstå hur membranproteiner fungerar i hälsa och sjukdom.

Många av proteinerna i cellmembranet distribueras i självständiga, funktionella enheter, domäner med dimensioner i nanoskala, alltså miljarddels meter.

NanoDeep en förfinad metod

Idag analyseras membranproteiner med hjälp av mikroskopi med superupplösning. Tekniken har en begränsning i att bara ett litet antal membranproteiner, vanligtvis tre, kan analyseras samtidigt.

Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en metod som gör det möjligt att analysera ett större antal membranproteiner samtidigt. Den icke-mikroskopibaserade metoden för analys som kan analysera hela populationer av celler samtidigt kallas NanoDeep, NANOscale DEciphEring of membrane Protein nanodomains.

Intervallet 10 nanometer

Metoden bygger på användningen av DNA-analys för att översätta information om membranproteinernas organisation. NanoDeep har inga gränser för antalet proteiner som kan analyseras samtidigt. Under arbetet har forskarna både kunna bekräfta tidigare kunskaper och gjort nya fynd.

– För närvarande har NanoDeep en upplösning i intervallet 10 nanometer, 10 miljarddels meter, som överträffar flera metoder inom superupplösningsmikroskopi. NanoDeep har potential att erbjuda nya insikter om regleringen av membranproteinfunktionen, säger Ana Teixeira, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Återfall i cancer

Med hjälp av NanoDeep har forskarna kunnat beskriva proteinmiljön som omger membranreceptorn Her2, ett protein i cellens membran som sänder information till proteiner på cellens insida.

Her2 är överrepresenterad vid bröstcancer och andra typer av cancer. En bättre förståelse för Her2 ökar möjligheterna att utveckla nya läkemedel som förebygger den stora andelen återfall i bland annat bröstcancer.

Den nya metoden är utvecklad för att vara så enkel som möjligt.

– Vår metod gör användningen av information om proteiners rumsliga organisation i nanoskala mer tillgänglig som ett diagnosverktyg i kliniska prover. Vidare kan det användas som ett verktyg för att utveckla nya typer av läkemedel med målet att påverka funktionen hos membranproteiner, säger Elena Ambrosetti, postdoktor och studiens förstaförfattare.

Forskningen har genomförts med stöd från Europeiska Forskningsrådet (ERC), Vetenskapsrådet och Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation 

“A DNA nanoassembly-based approach to map membrane protein nanoenvironments”, Elena Ambrosetti, Giulio Bernardinelli, Ian Hoffecker, Leonard Hartmanis, Georges Kiriako, Ario de Marco, Rickard Sandberg, Björn Högberg,
Ana I. Teixeira. Nature Nanotechnology, online 2 november 2020,
doi: 10.1038/s41565-020-00785-0.

Kort om proteiner

Proteiner är viktiga byggstenar i kroppen med många olika funktioner. Till exempel att transportera syre, reglera ögats ljuskänslighet, utföra kemiska processer, och är viktiga delar i de skyddande, fettrika membran som omger alla celler. Större delen av alla läkemedel får effekt genom att påverka membranproteiner.

Proteiner består av långa kedjor av aminosyror, vars egenskaper bestäms av vårt DNA. Det finns 20 olika aminosyror, alla med sin unika egenskap. Beroende hur aminosyrorna är sammanlänkade bildas långa proteinkedjor som får olika egenskaper.

Tags

Biofysik Biokemi Biomedicinsk laboratorievetenskap/teknologi Cellbiologi Farmakologi
KI Kommunikati… 2020-11-03
Subscribe to Biokemi