Publicerad: 2021-10-08 11:28 | Uppdaterad: 2021-10-08 11:28

Artificiell intelligens tar strukturbiologin till nästa nivå

grafisk illustration
AI-programmet AlphaFold2 kan förutsäga huvuddragen i uromodulinproteintråden, vars cryo-EM-struktur avslöjade en komplex arkitektur där en subenhet (blå) sveper runt två andra (turkos och magenta). Även om den övergripande formen av AI-modellen inte är identisk med cryo-EM-modellen då den saknar kontakt i området som indikeras av den röda pilen, så återspeglar dess två halvor exakt de från experimentella data (nederst). Illustration: Luca Jovine

En forskare vid Karolinska Institutet rapporterar att maskininlärning kan användas för att få insikter om molekylära händelser som ändrar formen på proteiner efter att de har skapats, vilket reglerar deras förmåga att interagera med varandra. Detta tyder på att artificiell intelligens (AI) i framtiden kan ge oss möjligheter att exakt simulera mycket komplexa biologiska scenarier in silico, samt utnyttja denna information för terapeutiska åtgärder.

Luca Jovine. Foto: Bildmakarna

Detaljerad kunskap om den tredimensionella (3D) strukturen hos proteiner är avgörande för att förstå deras funktion, för att bedöma effekterna av mänskliga patogena mutationer och för att bidra till den rationella designen av nya läkemedel.

Nyligen visade det sig att ett maskininlärningsprogram, AlphaFold2, kunde förutsäga denna 3D-information enbart utifrån proteinsekvens med nästan experimentell noggrannhet. Nu rapporterar professor Luca Jovine, vid Institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet, att AlphaFold2 också kan tillämpas på studier av molekylära händelser som ändrar formen av proteiner efter att de syntetiserats, vilket reglerar deras interaktion med andra molekyler.

"Detta arbete är viktigt eftersom det stödjer idén att de beräkningsmetoder som ligger till grund för AlphaFold2 och relaterade program, till exempel RoseTTAFold, har potentialer som sträcker sig långt utöver förutsägelserna med hög precision för enskilda proteinstrukturer", säger Jovine.

AI som ett tillvägagångssätt inom strukturbiologi

Bestämningen av 3D-strukturen hos proteiner har traditionellt sett varit en lång, svår och dyr process, beroende av experimentella tekniker som röntgenkristallografi, kärnmagnetisk resonans (NMR) och på senare tid cryo-elektronmikroskopi (EM). Mot denna bakgrund har utvecklingen av maskininlärningsverktyg som AlphaFold2 omedelbart erkänts som ett betydande framsteg som kommer att revolutionera strukturbiologin. Men, tillämpningen av AI på mer komplexa strukturella problem, till exempel för att förstå hur proteiner interagerar med varandra för att bilda komplex, förblir i stort sett outforskat.

I studien, den första av detta slag som publiceras från Sverige, visar Jovine att AlphaFold2 kan återge en betydande del av de komplexa molekylära omstruktureringar som sker när uromodulin, ett protein som skyddar vår kropp mot urinvägsinfektioner, samlas i fibrer efter att ha klippts av en annan molekyl. Med tanke på att AlphaFold2 inte hade någon kunskap om uromodulinets fiberstruktur, tyder detta överraskande resultat på att samma grundläggande tillvägagångssätt skulle kunna användas för många andra biomedicinskt viktiga molekylsystem, vars funktioner regleras på liknande sätt efter proteinsyntes.

Using machine learning to study protein-protein interactions: From the uromodulin polymer to egg zona pellucida filaments.
Jovine L
Mol Reprod Dev, 2021 

Kontakt

Event type
Föreläsningar och seminarier
Ärlig föreläsning i strukturbiologi med Jennifer Lippincott-Schwartz

2021-11-08 16:00 - 17:00 Add to iCal
Campus Solna
Location
Georg & Eva Klein, Biomedicum, Solnavägen 9
Lead

Engelska, då föreläsningen är på engelska.

Jennifer Lippincott-Schwartz from the Howard Hughes Medical Institute will give the lecture entitled ‘Emerging Imaging Technologies to Study Cell Architecture, Dynamics, and Function’ on Tuesday 9th November 2021 at 4.00pm in the Biomedicum lecture theatre. Using cutting-edge, superresolution imaging technology to visualize cellular activity at the nano-scale, Lippincott-Schwartz lab has redefined how we look at protein dynamics in the cell.

Content

The annual lecture series is set up in the recognition of the development of electron microscopy and will be delivered by eminent scientists in the field of structural biology and molecular visualisation. The event is open to anyone. A holder of the lectureship will particularly spend time with students and postdocs. Therefore, Jennifer will also give an account of her career path and discuss with students and postdocs at 09.30 am in the SciLifeLab Air&Fire auditorium.

About Jennifer Lippincott-Schwartz

Research in Lippincott-Schwartz lab is aimed at developing live cell imaging to elucidate the dynamics inside eukaryotic cells. She pioneered photobleaching and photoactivation techniques which allow investigation of subcellular localization, turnover and trafficking of important cellular proteins related to membrane compartmentalization. Her work on photoactivatable GFP led to the development of one of the first super-resolution imaging technologies, photoactivation localization microscopy. Jennifer then used her methods to assess organelles dynamics and interactions revealing a novel picture of how the peripheral endoplasmic reticulum is structured. In addition, the Golgi apparatus is central to Jennifer’s studies, where her team demonstrated a novel pathway of enzymes recycling important for the organelle’s biogenesis and maintenance. Together, the obtained findings have provided insights into how genetic diseases affect proteins that help shape the endoplasmic reticulum.

In 2016, Lippincott-Schwartz initiated the Neuronal Cell Biology Program at Janelia. She is Fellow of the American Academy of Arts and Sciences Fellow, and also Honorary Fellow of the Royal Microscopical Society.

Background information

The annual lecture in structural biology is named in honour of Fritiof Sjöstrand, who pioneered the electron microscopy in Sweden. In the early 1950’s he developed an advanced microtome for thin sectioning, and by applying it for structural analysis of mitochondria produced a major breakthrough with the determination of the double membrane system. He then engineered a next generation of microtomes using electrical heating of the specimen to advance it toward the knife, and the instrument became known as the ‘‘Sjöstrand Ultramicrotome”. In 1959, Fritiof Sjöstrand moved to UCLA, where his research focused on mitochondrial membranes and retinal synapses. Fritiof Sjöstrand founded and was Editor in Chief of the Journal of Structural Biology for 33 years. Lectures in the previous years were given by Venki Ramakrishnan and Jennifer Doudna.

Kontakt

Publicerad: 2021-02-22 13:14 | Uppdaterad: 2021-02-22 13:31

Så kan vi kringå spindlarnas begränsningar

svart vit bild på spindelnät
Spindelnät. Foto: Pixabay Claudia Wollesen

Vi kan tillverka starkare spindeltråd än spindlarna själva. Det menar professorerna Jan Johansson (KI) och Anna Rising (KI och SLU).

Janne Johansson, Institutionen för biovetenskaper och näringslära (BioNut) och Anna Rising, BioNut och SLU, forskar om konstgjord spindeltråd. Läs om hur vi kan tillverka starkare spindeltråd än spindlarna själva i en artikel från SLU på forskning.se. Länk finns nedan.

Kontakt

Publicerad: 2020-11-10 11:39 | Uppdaterad: 2020-11-10 11:39

Forskare på BioNut får 14 miljoner från Vetenskapsrådet

Ikon som illustrerar fyrverkerier och firande, med olika färger och stjärnor.
Illustration: Flaticon

Vi vill gratulera Luca Jovine, Juha Kere, Janne Johansson och Eckardt Treuter vid Institutionen för biovetenskap och näringslära, som fått anslag från Vetenskapsrådet inom kategorierna medicin och hälsa samt naturvetenskap och teknikvetenskap för åren 2020-2024.

Luca Jovine har fått 4,4 miljoner över 4 år för ett projekt med titeln:
"Kombinera röntgenstrålar och elektroner för att förklara befruktning och antibakteriellt försvar"

Juha Kere har fått 2,4 miljoner över 3 år för ett projekt med titeln:
"Reglering av genuttrycket i nervceller och hjärnan"

Janne Johansson har fått 4,8 miljoner över 4 år för ett projekt med titeln:
"Utveckling av biomimetiska läkemedel mot neurodegeneration och andningsinsufficiens"

Eckardt Treuter har fått 2,4 miljoner över 3 år för ett projekt med titeln:
"Insikter i de epigenetiska mekanismer bakom immuno-metabola sjukdomar, särskild ateroskleros och icke-alkoholrelaterad fettlever, genom att studera corepressorer"

Event type
Konferenser och symposier
MAXIV erbjuder nya möjligheter till genombrottsforskning

2020-11-27 9:00 - 15:15 Add to iCal
Campus Solna
Location
ZOOM-link delas efter registrering
Lungartär påverkad av sjukdom
Lead

Väkommen till "MAX IV new possibilities for breakthrough research" ett online symposium på KI. MAX IV erbjuder nya möjligheter att visualisera livets molekyler och vävnader såsom celler, organ, blodkärl och ben. Prorektor Anders Gustafsson inviger symposiet genom att tillkännage anslag riktade till KI forskare i syfte att öka användningen av MAX IV.

Content

Event type
Konferenser och symposier
EMBO Workshop "RNA: Structure meets function"

2022-06-27 till
2022-07-01 Add to iCal
Annan
Location
Skåvsjöholm, Skåvsjöholmsvägen 80, 184 94 Åkersberga
Lead

EMBO workshop den 27 juni-1 juli 2022 i Åkersberga.

Content

Besök workshopens webbsida för mer information om t.ex. anmälan, talare och mer:

Kontakt

Event type
Föreläsningar och seminarier
"Chairman's Seminar Series" på BioNut

2019-11-20 11:00 - 12:00 Add to iCal
Campus Flemingsberg
Location
Gene (5108), Neo, Blickagången 16
Kollage av en siluett av Chairman och en kvinna med en spindel
Lead

Titel: ”Itsy bitsy spider – silk biomimicry and unexpected discoveries”


Content

Kontakt

Publicerad: 2019-08-27 15:00 | Uppdaterad: 2019-08-27 17:03

Doudna höll Sjöstrandföreläsning och träffade forskare

Årets Sjöstrand-föreläsning hölls av professor Jennifer Doudna, främst känd för att ligga bakom CRISPR/Cas-9-verktyget tillsammans med professor Emanuelle Charpentier. Förutom själva föreläsningen medverkade Jennifer Doudna i flera evenemang under dagen där hon träffade forskare och studenter på SciLifeLab och Karolinska Institutet.
– Jag har läst om hennes arbete och trodde väl aldrig jag skulle få presentera mitt eget projekt för en sådan viktig pionjär, säger Mihaela Zabulica, KI-forskare.

Professor Jennifer Doudna är verksam vid University of California, Berkeley och forskar framför allt på CRISPR-systemet, RNA-interferens och MikroRNA. Hennes vistelse i Stockholm inleddes med en föredragning kring forskning och karriär för ett hundratal yngre forskare och studenter på KI och SciLifeLab. Därefter fick en mindre grupp forskare presentera sina projekt, och det var under denna session som Mihaela Zabulica och andra KI-forskare fick tillfälle att få feedback från den amerikanska forskaren.

– Jag tar verkligen med mig hennes påpekande att man inte alltid kan ta den enkla vägen, säger Mihaela Zabulica.

– Hon valde själv att ägna sig åt biokemi när det inte var så hett, och att senare forska på RNA vilket inte stod så högt i kurs då. Hon betonade också att man måste våga misslyckas för att komma fram till de verkligt stora upptäckterna. 

Mihaela Zabulica är doktorand på Institutionen för laboratoriemedicin och forskar på ärftliga leversjukdomar och hur de skulle kunna behandlas med hjälp av genetisk terapi.

– Jennifer Doudna pratade också mycket om samarbete och att välja en mentor med omsorg. Flera av hennes exempel handlade om att en mindre extrovert medlem i en forskargrupp varit den som ställt den avgörande frågan, och att det är viktigt att ha en tillåtande och öppen kultur för att allas synpunkter ska kunna komma fram, säger Mihaela Zabulica.

Lorenzo Baronti är doktorand på Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik och ägnar sig till vardags åt forskning inom samma fält som professor Doudna.

– Jag slogs av att hon hade sådan blick för detaljerna i våra presentationer. Jennifer Doudna reser världen över och pratar som sina egna upptäckter, men har uppenbarligen väldigt bra koll på detaljer inom strukturell biologi hos proteiner och RNA-forskning, säger Lorenzo Baronti.

– Jag tyckte det var väldigt inspirerande att höra hennes tankar kring att göra karriär inom akademin, och behovet av envishet och energi när man ägnar sig åt grundforskning som inte alltid har en direkt självklar tillämpning inom exempelvis vården.

Jennifer Doudna exemplifierade detta under morgonens föreläsning med att hon aldrig hade kunnat förutse alla användningsområden för CRISPR/Cas-9 när hon började intressera sig för mekanismerna i de aktuella molekylerna.

Under eftermiddagen ägnade Jennifer Doudna sig åt att ge en översikt av forskningsläget kring CRISPR och genmodifiering idag.

Det var andra gången som Sjöstrand-föreläsningen genomfördes i regi av SciLifeLab, Karolinska Institutet och Journal of structural biology. Den hålls till minne av Fritiof Sjöstrand som under 1950-talet bedrev banbrytande forskning kring elektronmikroskopi vid Karolinska Institutet.

Publicerad: 2018-10-23 08:09 | Uppdaterad: 2018-10-25 13:38

Ny cellstruktur upptäckt av KI-forskare

En ny struktur i mänskliga celler har upptäckts av forskare vid Karolinska Institutet, i samarbete med forskare i Storbritannien. Strukturen är en ny typ av de proteinkomplex cellen använder för att fästa till sin omgivning, och visar sig ha en viktig funktion för celldelning. Studien publiceras i tidskriften Nature Cell Biology.

Cellerna i en vävnad omges av en nätliknande struktur som kallas extracellulärmatrix. För att fästa till den finns receptormolekyler på cellytan, som styr uppbyggnaden av stora proteinkomplex på cellens insida.

Dessa så kallade adhesionskomplex förbinder utsidan med cellens inre, men är också viktiga för cellens kommunikation. De signalerar in till cellen vilken miljö den befinner sig i, vilket påverkar cellens egenskaper och beteenden.

Nu har forskare vid Karolinska Institutet upptäckt en ny typ av adhesionskomplex, med en molekylär sammansättning som skiljer dem från de tidigare kända. Upptäckten är gjord i samarbete med forskare i Storbritannien.

Förvånande upptäckt

– Det är väldig överraskande att det år 2018 skulle finnas en ny cellstruktur kvar att upptäcka. Att det finns den här typen av adhesionskomplex har gått oss förbi tidigare, säger Staffan Strömblad, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutet, som lett studien.

De nu upptäckta adhesionskomplexen ger svar på en hittills obesvarad fråga – hur cellen kan förbli fäst till matrix under celldelningen. De tidigare kända fästkomplexen löses nämligen upp vid celldelning för att cellen ska kunna dela sig. Men så fungerar inte den nya typen.

– Vi visar att de här nya adhesionskomplexen är kvar och fäster cellen under celldelningen, säger Staffan Strömblad.

Minnesfunktion

I studien visar forskarna också att de nyupptäckta strukturerna styr förmågan hos dotterceller att sprida ut sig på rätt plats igen efter celldelning. Denna minnesfunktion stördes när forskarna blockerade adhesionskomplexen.

Forskningen är gjord i mänskliga cellinjer, med konfokalmikroskopi och masspektrometri som huvudsakliga tekniker. Nu behövs det vidare forskning, bland annat för att undersöka de nya adhesionskomplexen i levande organismer.

– Våra fynd öppnar många nya viktiga frågor om förekomst och funktioner hos de här strukturerna. Vi tror att de har många andra funktioner än vid celldelning, men det återstår att ta reda på, säger Staffan Strömblad.

Forskarna kallar den nyupptäckta cellstrukturen för retikulära (nätformiga) adhesioner, eftersom den har en nätliknande form.

Forskningen finansieras genom anslag från EU:s sjunde ramprogram och Horizon 2020, Stiftelsen för strategisk forskning, Vetenskapsrådet, Cancerfonden och Cancer Research UK.

Publikation

“Reticular adhesions are a distinct class of cell-matrix adhesions that mediate attachment during mitosis”
John G. Lock, Matthew C. Jones, Janet A. Askari, Xiaowei Gong, Anna Oddone, Helene Olofsson, Sara Göransson, Melike Lakadamyali, Martin J. Humphries, Staffan Strömblad
Nature Cell Biology, online 22 oktober 2018, 10.1038/s41556-018-0220-2

Publicerad: 2018-09-17 11:57 | Uppdaterad: 2018-09-17 12:07

Kartläggning av bakteriegifter ger hopp om nya infektionsmediciner

Bakterien Pseudomonas aeruginosa kan orsaka allvarliga och svårbehandlade infektioner hos människor. Vid infektionen aktiveras giftiga ämnen från bakterien av ett vanligt protein i våra celler. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet hur detta går till, och att aktiveringen kan stoppas med läkemedelsliknande molekyler. Resultaten publiceras i Nature Communications.

Infektioner med bakterien Pseudomonas aeruginosa är ett vanligt problem inom sjukvården. Antibiotikaresistenta stammar av bakterien kan leda till livshotande infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar eller stora, öppna sår. Bakterierna orsakar också luftvägsinfektioner vilket gör personer med nedsatt andningsfunktion, som vid cystisk fibros, särskilt utsatta.

För att hitta nya sätt att behandla dessa infektioner har forskare vid Karolinska Institutet, Umeå universitet och Yale University kartlagt den tredimensionella strukturen hos två giftiga ämnen som bakterien använder för att sätta igång infektionsprocessen.

Skyddas av mänskligt protein

Dessa så kallade toxiner benämns ExoS och ExoT. I studien har forskarna bestämt deras strukturer ihop med ett mänskligt protein, kallat 14-3-3, som man vet behövs för att toxinerna ska vara aktiva.

Tidigare var en liten del av strukturen för det ena toxinet (ExoS) och hur den binder in till det mänskliga proteinet kända. Men det var oklart hur den kontakten kunde leda till bakteriens giftiga effekter.

Nu har forskarna hittat en större, vattenavvisande, kontaktyta mellan det mänskliga proteinet och bakterietoxinerna. De kunde också visa att om denna yta inte skyddas av det mänskliga proteinet, bildar toxinerna inaktiva klumpar i cellens vattenlösliga miljö. Proteinet gör alltså bakterietoxinerna aktiva genom att fungera som en skyddande så kallad chaperon.

Ett steg mot nya infektionsläkemedel

Den nu identifierade kontaktytan utgör ett nytt möjligt mål för läkemedelsmolekyler. I studien har forskarna identifierat två små organiska molekyler som kan förhindra interaktionen mellan bakterietoxinerna och det mänskliga proteinet. De visar också att toxinerna tappar sin giftiga aktivitet när dessa molekyler tillsätts. Effekten var svag, men resultaten visar att principen fungerar, enligt forskarna.

Den tidigare kända kontakten mellan bakterietoxinerna och det mänskliga proteinet sker i ett område där även många andra proteiner i cellen binder in. Att påverka den regionen med läkemedelsmolekyler skulle därför antagligen leda till allvarliga biverkningar. Den nyupptäckta ytan kan utgöra en mer specifik måltavla.

– Vår studie visar att det med läkemedelsliknande molekyler går att blockera toxinaktiviteten via en yta där inga andra proteiner hittills har visats interagera, säger Herwig Schüler, docent i strukturbiologi vid institutionen för biovetenskaper och näringslära på Karolinska Institutet, som lett studien.

Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Wenner-Grens stiftelser och IngaBritt och Arne Lundbergs Forskningsstiftelse.

Publikation

”14-3-3 proteins activate Pseudomonas exotoxins-S and -T by chaperoning a hydrophobic surface”
Tobias Karlberg, Peter Hornyak, Ana Filipa Pinto, Stefina Milanova, Mahsa Ebrahimi, Mikael Lindberg, Nikolai Püllen, Axel Nordström, Elinor Löverli, Rémi Caraballo, Emily V. Wong, Katja Näreoja, Ann-Gerd Thorsell, Mikael Elofsson, Enrique M. De La Cruz, Camilla Björkegren och Herwig Schüler
Nature Communications, online 17 september 2018, doi: 10.1038/s41467-018-06194-1

Tags

Infektionsmedicin Bakteriologi Strukturbiologi
Webb Admin 2018-09-17
Subscribe to Strukturbiologi