Publicerad: 2021-08-04 20:00 | Uppdaterad: 2021-08-05 09:28

Nya rön om cancercellers tillväxt öppnar för framtida möjligheter i cancerbehandling

Illustration av proteinsyntes och ribosom i genomskärning.
Illustration av proteinsyntes och ribosom i genomskärning. Illustration: Getty Images.

För att en cell ska kunna växa och dela på sig behöver den tillverka nya proteiner. Detta gäller även för cancerceller. I en ny studie som publicerats i Science Advances har forskare vid Karolinska Institutet undersökt proteinet eIF4A3 och dess roll i cancercellers tillväxt. Studien visar att genom att blockera eller minska tillverkningen av detta protein, uppstår andra processer som gör att cancercellernas tillväxt och celldelning upphör och att de så småningom dör.

Dimitris Kanellis (vänster) och Mikael Lindstrand vid en apparat som fraktionerar ribosomer
Dimitris Kanellis (vänster) och Mikael Lindström vid en gradientstation för fraktionering av ribosomer. Foto: Louise Lidemalm.

Kroppens normala celldelning är noggrant kontrollerad, där gener i cellen tydligt reglerar när det är dags att starta och stoppa celldelning.

Ibland rubbas denna balans och cellen fortsätter att dela sig ohämmat. Efter en tid uppstår en liten samling av celler – cancer kan vara på väg att bildas.

– När en cell ska växa tillverkas nya proteiner bland annat genom att cellens DNA-information översätts till mRNA som ligger till grund för skapandet av proteiner. Cellen behöver även tillverka rRNA till cellens små fabriker, ribosomerna, som ansvarar för att tillverka proteiner, säger docent Mikael Lindström, medförfattare och del av professor Jiri Barteks forskargrupp vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik , Karolinska Institutet, som har utfört studien.

Forskargruppen har undersökt odlade cancerceller och cancervävnad där eIF4A3- proteinets uttryck var högt jämfört med normal vävnad.

Genom att tillsätta syntetiskt framtagna små molekyler som senare kan vidareutvecklas till färdiga läkemedel, hämmades produktionen av eIF4A3. Forskarna upptäckte då två tydliga förändringar hos cancercellerna.

– För det första såg vi att blockeringen av eIF4A3 medförde att proteinet p53 aktiverades, ett protein som har en viktig roll att bekämpa just cancerceller, säger Dimitris Kanellis, postdoktor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, och studiens förstaförfattare.

Protein som motverkar varandra

En utmaning vid många tumörer är dock att p53-proteinets positiva funktioner motverkas av ett annat protein, MDM2.

– Intressant nog noterade vi att blockeringen av eIF4A3 även innebar att MDM2-proteinet förändrades. Denna förändring bidrar till att upprätthålla och förstärka p53 och kan vara till en fördel när vi vill hämma cancercellers tillväxt, fortsätter Dimitris Kanellis.

Studiens huvudsakliga slutsatser visar att utarmning eller hämning av eIF4A3 aktiverar p53, förändrar tillverkningsprocessen av proteiner och hämmar tillväxten av cancerceller genom att störa ribosomproduktionen.

Nya möjligheter för cancerpatienter

Kunskapen om eIF4A3-proteinets betydelse öppnar upp för nya möjligheter till bättre och effektivare behandling av cancerpatienter.

Porträtt av professor Jiri Bartek i grå tröja.
Jiri Bartek. Foto: Ulf Sirborn.

– Upptäckten är mycket relevant då den här typen av målinriktade behandlingar kan innebära en ny möjlig approach inom kemoterapin, exempelvis vid tjocktarmscancer där cancercellerna ofta har en hög av nivå av ribosomer och snabb tillväxt. Ett annat exempel är sarkom, cancer i kroppens stödjevävnader, där vi vet att det ibland finns en överproduktion av MDM2. Det här ökar chansen till en effektivare behandling, säger docent Mikael Lindström och professor Jiri Bartek, korresponderande författare i studien.

Dessa rön lägger en viktig grund för fortsatta studier. Eftersom studien i huvudsak har utförts i odlade cancerceller och kliniskt tumörmaterial återstår det dock att se hur blockeringen av eIF4A3 kommer att påverka tillväxten av cancer in vivo.

– Det kan också finnas synergier mellan kemiska föreningar som blockerar eIF4A3 och läkemedel som redan idag används för att behandla cancer som vi nu kommer att forska vidare runt, avslutar Mikael Lindström.

Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, ERC och Karolinska Institutet. 

Publikation

“The exon-junction complex helicase eIF4A3 controls cell fate via coordinated regulation of ribosome biogenesis and translational output”, Dimitris C. Kanellis, Jaime A. Espinoza, Asimina Zisi, Elpidoforos Sakkas, Jirina Bartkova, Anna-Maria Katsori, Johan Boström, Lars Dyrskjøt, Helle Broholm, Mikael Altun, Simon J. Elsässer, Mikael S. Lindström, Jiri Bartek. Science Advances, online 4 augusti 2021, doi: 10.1126/sciadv.abf7561.

Event type
Disputationer
Disputation: Pierre Sabatier

2021-05-28 13:00 Add to iCal
Campus Solna
Location
Föreläsningssal Eva & Georg Klein, plan 3, Biomedicum, Solnavägen 9 och online via Zoom.
Lead

Välkommen till Pierre Sabatiers disputation med titeln "Plurifaceted proteomics in studying cellular dynamics and action mechanisms of anticancer drugs".

Content

Doktorand

Pierre Sabatier

Titel

"Plurifaceted proteomics in studying cellular dynamics and action mechanisms of anticancer drugs"

Handledare

Roman Zubarev, Karolinska Institutet

Bihandledare

Elias Arnér, Karolinska Institutet

Opponent

Bernhard Küster, Technical University of Munich

Betygsnämnd

Jonas Bergquist, Uppsala Universitet

Adil Mardinoglu, KTH

Leopold Luna Ilag, Stockholm University, Department of Materials

Kontakt

Publicerad: 2020-11-20 14:01 | Uppdaterad: 2020-11-23 11:36

Proteinatlas fyller 20 år – firar med filmer om människokroppen

The human protein atlas
Exempel på utsöndrande proteiner, bild från The human protein atlas (humant proteinatlas). Foto: The human protein atlas

Det svenska initiativet Human Protein Atlas firar 20-årsjubileum. Det uppmärksammas bland annat genom en ny sajt som kombinerar fakta i atlasen med svindlande filmer om människokroppen och med lansering av en ny version av proteindatabasen. Forskare vid Karolinska Institutet deltar på flera sätt i projekten.

Portrait photo of Professor Mathias Uhlén
Mathias Uhlén. Foto: Jens Lasthein

För 20 år sedan startade det svenska initiativet Human Protein Atlas (HPA) av Mathias Uhlén, gästprofessor vid institutionen för neurovetenskap på Karolinska Institutet och professor vid KTH, som hade visionen att kartlägga människans alla proteiner.

Jubiléet uppmärksammas bland annat med en ny sajt som lyfter fram viktiga upptäckter gjorda inom HPA-programmet och innehåller filmer som tar tittaren in i människokroppen, ner till nivån av enstaka celler. Sajten lanseras i samarbete med tidskriften Science, som också publicerar en digital berättelse om resan sedan projektets start och milstolpar längs vägen.

Filmerna på den nya sajten är baserade på så kallad 3D-immunoimaging och light sheet-mikroskopi och forskare vid Karolinska Institutet deltar på flera sätt i projektet.

– Det är spännande att se resultaten av light sheet-mikroskopitekniken, som möjliggör ny detaljerad analys av proteiner i vävnader, säger Csaba Adori vid institutionen för neurovetenskap och ansvarig för mikroskopianalysen, i ett pressmeddelande från HPA.

I samband med jubiléet publiceras också version 20 av den öppet tillgängliga Human Protein Atlas-databasen. Den innehåller bland annat en atlas över proteinkodande gener i 192 olika humana celltyper. I atlasen över hjärnan presenteras också en ingående analys av människans prefrontala cortex, ett projekt som KI-forskare arbetar med.

– Dessa nya data ger detaljerad insikt i den kemiska anatomin i humana prefrontala cortex, säger Tomas Hökfelt, professor vid institutionen för neurovetenskap, i  pressmeddelandet från HPA.

Human Protein Atlas har sitt säte på Science for Life Laboratory, SciLifeLab, den nationella infrastrukturen för molekylär biovetenskap som drivs av Karolinska Institutet tillsammans med KTH, Stockholms universitet och Uppsala universitet. HPA-konsortiet finansieras av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

Publicerad: 2020-11-02 11:58 | Uppdaterad: 2020-11-05 09:11

Kombination av plasmaproteiner och genetik kan ge biologisk kunskap och nya angreppssätt inom läkemedelsutveckling

An illustration of the Olink technology named Proximity Extension Assay (PEA), where specific antibodies are bound to DNA and function as a signaling system for detection of specific proteins.
En illustration av Olink-teknologin "Proximity Extension Assay" (PEA), där specifika antikroppar är bundna till DNA och fungerar som ett signalsystem för upptäckt av specifika protein. Foto: Ann-Louise Bergström (Moving Science ApS, movingscience.dk)

En ny artikel som publicerades i oktobernumret av Nature Metabolism visar att skillnader i nivåer av plasmaproteiner styrs av hundratals genetiska varianter i det mänskliga genomet, och att denna information kan användas för att utveckla nya effektiva läkemedel.

– En av slutsatserna från vår studie är att Mendelsk randomisering som baseras på proteomik ser ut att vara ett effektivt sätt att hitta nya kausala signalvägar som kan ge oss nya läkemedel inom flertalet sjukdomar, säger Anders Mälarstig, forskare vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, och studiens sistaförfattare.

SCALLOP-konsortiet är ett globalt nätverk för forskargrupper som jobbar med populationsbaserade eller sjukdomskohorter, i vilka proteiner har mätts med Olink PEA-plattformen och som har genetiska data.
– Tack vare engagemanget från över 20 olika forskningsinstitut kan vi göra kraftfullare studier som ger mer pålitliga resultat, säger Anders Mälarstig.

Protein quantitative trait loci, eller pQTL, är DNA-varianter som påverkar mängden av olika proteiner i blod.
– Studien visar inte bara att vi kan validera biologiska mekanismer för läkemedel utan även att pQTLer ger nya insikter i signalvägar och biologi. Genom att testa de samband vi hittat mellan gener och proteiner i transgena möss, samt i en klinisk prövning som testade en oral hämmare, fick vi direkta bevis för att pQTLer är universellt relevanta, säger Lasse Folkersen, förstaförfattare i studien.

Artikeln är baserad på forskning som utfördes av SCALLOP-konsortiet – ett internationellt konsortium som leds av Karolinska Institutet i samarbete med Pfizer R&D. 

Publikation

Genomic and drug target evaluation of 90 cardiovascular proteins in 30,931 individuals.
Folkersen L, Gustafsson S, Wang Q, Hansen DH, Hedman ÅK, Schork A, et al
Nat Metab 2020 Oct;2(10):1135-1148

Kontaktperson

<a href="https://medarbetare.ki.se/people/anders-malarstig">Anders Mälarstig</a>

  • Title: Anknuten till Forskning
  • Phone: 08-550 525 14
  • Unit: C8 Medicinsk epidemiologi och biostatistik
  • Email: anders.malarstig@ki.se
catalogue Off Off Off Off
Publicerad: 2020-03-05 20:00 | Uppdaterad: 2020-03-06 10:29

Öppen databas ökar förståelsen av den mänskliga hjärnan

Schematic drawings of the human mouse and pig brains, indicating the different regions and the anatomy.
Illustrationer av hjärnan från människa (t v), mus (uppe t h) och gris (nere t h) som visar hjärnornas olika regioner och anatomi. Bilder från www.proteinatlas.org/brain.

Ett internationellt forskarlag lett av forskare vid Karolinska Institutet presenterar i tidskriften Science en omfattande kartläggning av alla proteiner som uttrycks i hjärnan. Resultaten samlas i en öppen databas som möjliggör för forskare att fördjupa sin förståelse för neurobiologi och utveckla ny, mer effektiv diagnostik och behandling av psykiatriska och neurologiska sjukdomar.

Portrait photo of Professor Mathias Uhlén
Mathias Uhlén. Foto: Jens Lasthein

Hjärnan är det mest komplexa organet i vår kropp både i struktur och funktion. Den nya hjärnatlasen är baserad på analyser av närmare 1 900 prover som täcker 27 hjärnregioner och kombinerar data från den mänskliga hjärnan med motsvarande information om hjärnan hos gris och mus. Det är den senaste databasen som släpps inom programmet Human Protein Atlas (HPA), baserat vid forskningscentret Science for Life Laboratory (SciLifeLab) som drivs av KTH, Karolinska Institutet, Stockholms universitet och Uppsala universitet. Projektet är ett samarbete med BGI-forskningscentret i Shenzhen och Qingdao i Kina och Aarhus universitet i Danmark.

– Som förväntat finns många likheter mellan de däggdjur vi har analyserat, men den nya kartläggningen avslöjar också intressanta skillnader mellan hjärnan hos människa, gris och mus, säger Mathias Uhlén, professor vid institutionen för proteinvetenskap på KTH, gästprofessor vid institutionen för neurovetenskap på Karolinska Institutet och ledare för HPA-projektet.

Koppling till psykiatriska störningar

Portrait photo of Evelina Sjöstedt
Evelina Sjöstedt. Foto: privat

Lillhjärnan framträdde i studien som den mest distinkta regionen i hjärnan. Forskarna fann många proteiner med förhöjda nivåer i detta område, varav ett flertal är associerade med psykiatriska störningar vilket stödjer hypotesen att lillhjärnan har en funktion i bearbetningen av känslor.

– En annan intressant upptäckt är att de olika celltyperna i hjärnan delar vissa specialiserade proteiner med andra organ i kroppen. Till exempel finns samma transportörer och metaboliska enzymer hos astrocyterna, celler som 'filtrerar' miljön runt nervcellerna i hjärnan, som hos cellerna i levern som filtrerar blod, säger Evelina Sjöstedt, forskare vid institutionen för neurovetenskap vid Karolinska Institutet och studiens försteförfattare.

Viktiga skillnader mellan arterna

Portrait photo of researcher Jan Mulder
Jan Mulder. Foto: privat

Forskarna fann vissa tydliga skillnader mellan arterna när de jämförelse de system som ansvarar för kommunikationen mellan nervceller, så kallade neurotransmittorer.

– Flera molekylära komponenter i dessa system, särskilt receptorer som reagerar på frisatta neurotransmittorer och neuropeptider, visar olika mönster hos människor och möss. Det innebär att man bör vara försiktig när man väljer djur som modeller för mänskliga mentala och neurologiska störningar, säger Jan Mulder, gruppledare för HPA-projektets hjärnprofileringsgrupp och forskare vid institutionen för neurovetenskap på Karolinska Institutet.

Projektet startade 2003

För vissa utvalda gener/proteiner innehåller hjärnatlasen även mikroskopiska bilder som visar proteinets position i mänskliga hjärnprover och detaljerade, zoombara kartor över proteinernas position i mushjärnan.

Human Protein Atlas startade 2003 med målet att kartlägga alla mänskliga proteiner i celler, vävnader och organ, det så kallade proteomet. All data som genereras samlas i en öppen databas för att ge forskare inom akademin och industrin tillgång till informationen för att kunna utforska det mänskliga proteomet.

Forskningen finansierades huvudsakligen av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Se en kort video publicerad i HPA:s youtubekanal där Jan Mulder ger exempel på hur proteinatlasen kan användas.

Publikation

“An atlas of the protein-coding genes in the human, pig and mouse brain”. Evelina Sjöstedt, Wen Zhong, Linn Fagerberg, Max Karlsson, Nicholas Mitsios, Csaba Adori, Per Oksvold, Fredrik Edfors, Agnieszka Limiszewska, Feria Hikmet, Jinrong Huang, Yutao Du, Lin Lin, Zhanying Dong, Ling Yang, Xin Liu, Hui Jiang, Xun Xu, Jian Wang, Huanming Yang, Lars Bolund, Adil Mardinoglu, Cheng Zhang, Kalle von Feilitzen, Cecilia Lindskog, Fredrik Pontén, Yonglun Luo, Tomas Hökfelt, Mathias Uhlén, Jan Mulder. Science, online 5 mars 2020, doi: 10.1126/science.aay5947.

Publicerad: 2020-01-07 13:53 | Uppdaterad: 2020-01-08 11:16

Tvättade och vägda proteiner öppnar för ny kunskap

Illustration of cells under microscope.

En forskargrupp har med hjälp av såpa ”tvättat” proteinmolekyler som finns i cellmembran. Resultaten ger nya kunskaper om hur membranproteinerna är kopplade till de omgivande lipidmolekylerna. Forskare från Karolinska Institutet har samarbetat med forskare från Oxford University, Stockholms universitet och Warwick University i en ny studie som publicerats i Angewandte Chemie International Edition.

Runt varje cell finns ett membran, och i detta finns membranproteiner omgivna av tusentals lipidmolekyler. En del av membranproteinerna behöver vara kopplade till specifika lipider för att fungera.

Forskarna, som undersökte bakterieceller, använde en ny metod i sin studie. De la först till detergenter, molekyler från såpa, som konkurrerade med lipiderna om kopplingen till proteinerna. Därefter använde forskarna en speciell analysmetod, masspektrometri, för att mäta enskilda proteinmolekylers vikt. På det sättet kunde de se vilka lipider som fortfarande var bundna till proteinet.

Photo of Michael Landreh.
Michael Landreh, forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi på Karolinska Institutet.

De flesta lipiderna 'tvättades' bort

– De flesta lipiderna sköljdes bort, visade våra datormodeller. Men de lipider som fick proteinerna att fungera tenderade att bli kvar, säger Michael Landreh, forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi på Karolinska Institutet, som har lett studien.

Resultaten öppnar för ny kunskap om hur proteiner stängs av och aktiveras, enligt Michael Landreh.

– Vi skulle kunna påverka proteiner som är relaterade till sjukdomar genom att tillhandahålla eller ta bort lipider. Men då krävs det att man hittar rätt lipider. Vår studie visar just hur membranproteiner är kopplade till vissa lipider, säger Michael Landreh.

Forskarna undersökte bland annat MurJ, ett protein som bakterier behöver för att bygga sin cellvägg.

Öppning för nya antibiotika

– Det var spännande att se att två lipider inte kunde tvättas bort från proteinet: en visade sig vara råmaterialet för cellväggen. Den andra är en lipid som stoppar proteinet från att fungera. Mer kunskap om kopplingen till olika lipider skulle kunna öppna för nya antibiotika, säger Michael Landreh.

Professor Sir David Lane. Photo: Ulf Sirborn
Sir David Lane, senior professor vid Karolinska Institutet. Foto: Ulf Sirborn.

Forskarna använde också metoden för att undersöka andra proteiner. För presenilin proteas, vilket producerar molekyler som kopplats till Alzheimer, hittades ingen bindning till specifika lipider.

– Dessa resultat har betydelse för utveckling av bättre antibiotika, men öppnar även nya vägar för cancerforskningen, säger Sir David Lane, senior professor på Karolinska Institutet och medförfattare till studien.

Studien har finansierats med stöd från Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF), Vetenskapsrådet (VR), The NovoNordisk Foundation (NFF), och Karolinska Insitutet StratNeuro and Faculty Funds.

Publikation

A mass spectrometry-based approach to distinguish annular and specific lipid binding to membrane proteins.” Jani Reddy Bolla, Robin A. Corey, Cagla Sahin, Joseph Gault, Alissa Hummer, Jonathan T. S. Hopper, David P. Lane, David Drew, Timothy M. Allison, Phillip J. Stansfeld, Carol V. Robinson, and Michael Landreh, Angewandte Chemie Int. Ed. (2019), online 30 december, 2019, doi: 10.1002/anie.201914411

Publicerad: 2019-12-20 07:16 | Uppdaterad: 2019-12-20 10:47

Stor kartläggning av blodets immunceller

röda blodkroppar

Forskare vid SciLifeLab rapporterar i tidskriften Science att de har tagit fram en blodatlas som i detalj beskriver förekomsten av proteiner i människans immunceller. Resultaten har samlats i en öppen databas, som blir en viktig resurs för att hitta nya behandlingar för människans sjukdomar.

Den nya kartan är den senaste vetenskapliga kartläggningen som gjorts inom det svenska Human Protein Atlas-projektet, lett av Mathias Uhlén, professor vid institutionen för proteinvetenskap på KTH och gästprofessor vid institutionen för neurovetenskap på Karolinska Institutet. Forskningen har huvudsakligen genomförts vid Science for Life Laboratory (SciLifeLab), ett forskningscentrum som drivs av KTH, Karolinska Institutet, Stockholms universitet och Uppsala universitet.

Immunceller involverade i kampen mot alla sjukdomar

MGI Forms Partnership with Karolinska Institutet Centre for Translational Microbiome Research (CTMR)
Mathias Uhlén. Foto: John Sennett

– Den nya kartläggningen är viktig eftersom immuncellerna är involverade i kampen mot alla mänskliga sjukdomar, i synnerhet cancer och olika typer av infektioner. Dessa celler är också viktiga för att bekämpa autoimmuna sjukdomar, såsom multipel skleros (MS), artros och psoriasis. Med denna övergripande kartläggning som identifierat alla proteiner i människans blodceller kommer forskare världen över att kunna fördjupa sin förståelse beträffande immuncellers roll i dessa sjukdomar. Därmed kan nya, mer effektiva behandlingar utvecklas, säger Mathias Uhlén i ett pressmeddelande från KTH.

Blodatlasen bidrar med en detaljerad vy över proteinerna i varje individuell celltyp i relation till förekomsten av proteinerna på andra platser i kroppen. Forskarna har identifierat cirka 1 500 gener som är relativt unika för människans immunceller och många nya proteiner som inte tidigare beskrivits i detta sammanhang. Dessa proteiner är intressanta att studera vidare för att utforska de biologiska funktionerna kopplade till varje blodcellstyp.

Forskarna har också analyserat gener som är kända för att orsaka immunbristsjukdomar.

Viktig information för bättre behandlingar

Portrait of Petter Brodin.
Petter Brodin. Foto: Ulf Sirborn

– Denna information är viktig för forskare som är intresserade av att förstå dessa komplexa immunrelaterade sjukdomar och för att kunna få fram bättre behandling i framtiden, säger Petter Brodin, barnläkare och docent vid institutionen för kvinnors och barns hälsa på Karolinska Institutet och studiens sisteförfattare.

Blodatlasen ingår i den senaste version av Human Protein Atlas (www.proteinatlas.org/blood) och är frukten av ett samarbete mellan SciLifeLab (inklusive forskare vid KTH, Karolinska Institutet och Uppsala universitet) och forskare vid Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability på Danmarks Tekniska universitet (DTU). Arbetet har i huvudsak finansierats av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

Denna nyhetstext är baserad på ett pressmeddelande från KTH.

Publikation

“A genome-wide transcriptomic analysis of protein-coding genes in human blood cells”. Mathias Uhlen, Max J. Karlsson, Wen Zhong, Abdellah Tebani, Christian Pou, Jaromir Mikes, Tadepally Lakshmikanth, Björn Forsström, Fredrik Edfors, Jacob Odeberg, Adil Mardinoglu, Cheng Zhang, Kalle von Feilitzen, Jan Mulder, Evelina Sjöstedt, Andreas Hober, Per Oksvold, Martin Zwahlen, Fredrik Ponten, Cecilia Lindskog, Åsa Sivertsson, Linn Fagerberg, Petter Brodin. Science, online 20 december 2019.

Publicerad: 2019-12-16 11:00 | Uppdaterad: 2019-12-16 11:08

Kostnadsfritt verktyg förenklar cancerforskning

Illustration of proteins and cancer cells.

Forskare vid Karolinska Institutet har tagit fram en metod för att ta reda på vilka proteiner som påverkas av specifika läkemedel. Detta verktyg, och de resultat som det redan har genererat, finns gratis tillgängligt på nätet. Metoden beskrivs i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications.

Varje cell innehåller en mycket stor mängd proteiner. Varje protein har en specifik funktion, som att vara receptor, eller mottagare, av någon annan molekyl eller att vara ett enzym, alltså proteiner som utför kemiska reaktioner. Dessa är endast två av väldigt många funktioner ett protein kan ha.

Störningar kring proteinfunktioner kan allvarligt påverka en cell. Det kan leda till sjukdom, som till exempel cancer, där den sjuka cellen i grunden fungerar på ett annat sätt än en frisk cell. Det är därför mycket vanligt att läkemedel har ett protein som måltavla, att man med den givna substansen vill hämma eller stimulera produktion eller upptag av ett visst protein. Samtidigt finns en stor mängd redan godkända läkemedel, vars effekt på vissa sjukdomar är påvisad, där det fortfarande är okänt vilket protein som egentligen är måltavlan. Man talar då om att verkningsmekanismen är okänd, helt eller delvis.

Kartläggning av proteiner och läkemedel

Det finns därför ett stort intresse för att få fram en metod där man relativt enkelt kan se vilka proteiner som påverkas om man tillför en viss substans. Det finns redan i dag några sådana metoder, men de har samtliga vissa brister. Nu har forskare vid Karolinska Institutet använt sig av dessa metoder för att skapa ett nytt verktyg kallat ProTargetMiner, som ger mer jämförbara och precisa svar.

Forskarna har utvecklat sin metod genom försök på lungcancerceller, som har behandlats med 56 olika slags läkemedel. För vart och ett av läkemedlen har det först prövats fram en dos där hälften av cellerna är döda efter 48 timmar och denna dos används genomgående för alla läkemedel. När hälften av cellerna har dött har forskarna undersökt cellernas proteom, alltså vilka proteiner som just förekommer i cellen samt i vilka mängder de förekommer. Utifrån det har forskarna dragit slutsatser om läkemedlens måltavlor. I ytterligare försök har forskarna sedan prövat läkemedlen på andra celler, från bröst- och tarmtumörer, och utifrån det dragit slutsatser om i vilken utsträckning läkemedlen verkar sjukdomsspecifikt mot vissa typer av cancerceller eller mer generellt mot alla typer av cancerceller.

Professor Roman Zubarev. Photo: Ulf Sirborn

Resultaten av dessa försök finns beskrivna i den sökbara databas som forskarna har skapat, men även själva metoden är detaljerat beskriven i den artikel som nu publicerats. Tanken är att andra forskare ska kunna göra försök med andra läkemedel enligt samma modell och på så sätt bygga ut databasen med mer kunskap om vilka proteiner som är måltavla för olika substanser.

Kan snabba upp arbetsmoment

— Vi ser att cellerna dör på olika sätt av olika läkemedel. Tidigare trodde man att celler endast kunde dö på tre sätt; genom nekros, apoptos eller autofagi, men vi har kunnat se minst tretton olika sätt som celler kan dö på. Det här är en metod som kan snabba upp vissa arbetsmoment vid framtagandet av nya läkemedel eller ge bättre förståelse av redan befintliga läkemedel, säger Roman Zubarev, professor i medicinsk proteomik vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet.

Studien är finansierad med medel från Cancerfonden. Artikelförfattaren Bo Zhang är anställd av AstraZeneca och Alexey Chernobrovkin är anställd av Pelago Bioscience AB.

Publikation

ProTargetMiner as a proteome signature library of anticancer molecules for functional discovery”, Amir Ata Saei, Christian Michel Beusch, Alexey Chernobrovkin, Pierre Sabatier, Bo Zhang, Ülkü Güler Tokat, Eleni Stergiou, Massimiliano Gaetani, Ákos Végvári, Roman A. Zubarev, Nature Communications, online 16 december, 2019, doi: 10.1038/s41467-019-13582-8.

Event type
Konferenser och symposier
SNIC User Forum på Karolinska Institutet 2019

2019-09-27 9:30 - 16:30 Add to iCal
Campus Solna
Location
Widerströmska huset Tomtebodavägen 18 Karolinska Institutet
Inghesalen Tomtebodavägen 18 Karolinska Institutet
Lead

Välkomna till SNIC User Forum med tema Bioinformatik den 27 september 2019! SNIC önskar en dialog med sina användare och välkomnar därför forskare att presentera sina resultat samt befintliga och tillkommande resursbehov inom beräkning, lagring och tillämpningsstöd. I årets SNIC User Forum på Karolinska Institutet är temat Bioinformatik och hur känsliga personuppgifter påverkar forskningsprocessen. Registrering medför kaffe med dopp (Fika)!

Content
Subscribe to Proteomik